1.一种阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于按照如下步骤进行:步骤A:式(I)所示的L‑樟脑磺酰胺溶于有机溶剂A1中,在保护氛围A中,10~30℃条件下滴加三甲基铝的正己烷溶液,滴毕,搅拌反应10‑30分钟,得到反应液A1;将式(Ⅱ)所示的二苯基亚胺酯溶于有机溶剂A2,加入所述反应液A1中,在20~80℃下反应10‑40小时,反应结束后,所得反应液A经后处理A,得到式(Ⅲ)所示化合物;
所述的式(I)所示的L‑樟脑磺酰胺、式(Ⅱ)所示的二苯基亚胺酯与所述三甲基铝的正己烷溶液所含三甲基铝的物质的量之比为1.0:1.0‑1.5:1.0‑1.5;
步骤B:步骤A中得到的式(Ⅲ)所示的化合物溶于有机溶剂B中,在‑78℃、保护氛围B下加入碱性物质B,然后在‑78℃搅拌反应10‑60分钟,在‑78℃加入式(IV)所示的高烯丙基卤化物,加毕,自然升至室温反应3‑8小时,所得反应液B经后处理B得到式(V)所示的化合物;
所述的碱性物质B选自下列之一:氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基钾、双(三甲基硅基)氨基钠或六甲基二硅基胺基锂;
所述式(III)所示的化合物、式(IV)所示的高烯丙基卤化物与碱性物质B的物质的量之比为1.0:1.0‑1.5:1.0‑1.5;
式(IV)中,X为卤素;
步骤C:步骤B中得到的式(V)所示的化合物溶于有机溶剂C中,在‑10℃~30℃下加入酸性物质的水溶液反应1‑8小时,自然升至室温,用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8‑9,所得反应液C经后处理C得到式(VI)所示的化合物;
所述的式(V)所示的化合物与所述酸性物质的水溶液所含酸性物质的物质的量之比为
1.0:1.0‑2.0;
步骤D:步骤C中得到的式(VI)所示的化合物溶于有机溶剂D中,加入单质碘,在0℃‑70℃反应3‑10小时,所得反应液D经后处理D得到式(VII)所示化合物;
所述的式(VI)所示的化合物和单质碘的物质的量之比为1.0:1.0‑2.0;
步骤E:步骤D中得到的式(VII)所示的化合物溶于有机溶剂E中,加入苄氧羟胺盐酸盐和有机碱E,在20℃‑100℃反应2‑8小时,得到反应液E经后处理E得到式(VIII)所示化合物;
以所述式(VII)所示的化合物、苄氧羟胺盐酸盐与有机碱E的物质的量之比为1.0:1.0‑
2.0:1.0‑2.0;
步骤F:式(VIII)所示的化合物溶于有机溶剂F中,在‑10℃‑30℃下,加入碱性物质F反应1‑10小时,自然升至室温20‑25℃,加入盐酸调节pH至4‑5,得到反应液F经后处理F,得到式(IX)所示的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸;
所述的碱性物质F为无机碱,所述式(VIII)所示的化合物与碱性物质F的物质的量之比为1.0:1.0‑5.0。
2.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于,所述三甲基铝的正己烷溶液的浓度为1.0mol/L‑2.0mol/L。
3.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤A中,所述后处理A为:将所述反应液A降至室温,依次加入饱和碳酸氢钠溶液、水,分液,水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗,浓缩有机相,以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂得到式(III)所示的化合物。
4.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤B中,所述后处理B为:向所述反应液B中加入水,分液,所得水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相,用饱和氯化铵溶液洗涤,所得有机相浓缩,以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂得到式(V)所示的化合物。
5.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤C中,所述后处理C为:所述反应液C用乙酸乙酯萃取,有机相浓缩,以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂得到式(VI)所示的化合物。
6.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于所述步骤D中,所述后处理D为:将所述反应液D中加入饱和亚硫酸氢钠水溶液,乙酸乙酯萃取,所得有机相减压浓缩,以体积比为2:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂,得到式(VII)所示的化合物。
7.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于步骤E中,所述的有机碱E选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2,6‑二甲基吡啶中的一种或两种的混合物。
8.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于步骤E中,所述后处理E为:向所述反应液E中加入水,再用乙酸乙酯萃取,所得有机相浓缩,以体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂得到式(VIII)所示的化合物。
9.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于步骤F中,所述的反应液F的后处理方法为:反应液自然升至室温,加入1.0mol/L的盐酸将反应液pH调至4‑5,减压蒸馏除去溶剂,以体积比为1:1的二氯甲烷与甲醇的混合液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标产物的洗脱液,蒸除溶剂得式(IX)所示的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸。
10.如权利要求1所述的阿维巴坦中间体(2S,5R)‑苄氧氨基‑哌啶‑2‑甲酸的制备方法,其特征在于:步骤A中,所述的有机溶剂A1、有机溶剂A2各自独立为四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜中的一种或两种以上的混合溶剂,所述的有机溶剂A1的体积以所述的式(I)所示的L‑樟脑磺酰胺的质量计为10‑15mL/g;所述的有机溶剂A2的体积以所述的式(Ⅱ)所示的二苯基亚胺酯的质量计为5‑10mL/g;
步骤B中,所述的有机溶剂B为甲苯、无水四氢呋喃、1,4‑二氧六环中的一种或两种以上的混合溶剂,所述的有机溶剂B的体积以所述的式(III)所示的化合物的质量计为5‑10mL/g;
步骤C中,所述的有机溶剂C为甲醇、四氢呋喃N,N‑二甲基甲酰胺,步骤C中,所述的有机溶剂C的以所述的式(V)所示的化合物的质量计为mL/g;
步骤D中,所述的有机溶剂D为二氯甲烷、氯仿、1,2‑二氯乙烷、甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂,所述的有机溶剂D的体积以所述的式(VI)所示的化合物的质量计为10‑
15mL/g;
步骤E中,所述的有机溶剂E为二氯甲烷、氯仿、1,2‑二氯乙烷,甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合溶剂,所述的有机溶剂E的体积以所述的式(VII)所示的化合物的质量计为10‑15mL/g;
步骤F中,所述的有机溶剂F为甲醇、乙醇、1,4‑二氧六环、四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶剂,所述的有机溶剂F的体积以所述的式(VI)所示的化合物的质量计为10‑
15mL/g。