1.一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:采用“一锅法”的方法,首先对氟苯甲醛和ATS-9进行缩合生成亚胺,亚胺和异丁酰氯发生N-酰基化反应,完后再与叔丁基异腈反应,最后和3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,生成目标物(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:包括如下步骤:
第一步,在氮气的保护下,将对氟苯甲醛2.97g、(4R,6R)-6-(2-氨基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4-基]乙酸叔丁酯5.46g、溶剂15ml,加入装有5g 的催化剂的100ml容器中,室温下搅拌12-24h,得到亚胺溶液;
第二步,将第一步所得的亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应,得到混合溶液A;
第三步,向混合溶液A中加入叔丁基异腈,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B;
第四步,向混合溶液B中加入3-苯基丙炔酰苯胺发生1,3-偶极环加成-脱除反应,得到混合溶液C;
第五步,将混合溶液C经乙酸乙酯萃取,水洗,干燥,浓缩,残留物进行柱层析分离,用乙酸乙酯:石油醚 (V乙酸乙酯:V二氯甲烷 = 1:4)为洗脱液色谱柱分离,得到(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羧基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,
3-二氧杂环己烷-4-乙酸叔丁酯。
3.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第二步所述亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:在氮气的保护下,将2.34g异丁酰氯滴加到亚胺溶液中,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液A。
4.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第二步所述亚胺溶液与异丁酰氯发生N-酰基化反应的过程如下:将亚胺溶液中的催化剂过滤掉,得到滤液,在氮气的保护下,将滤液滴加到装有2.34g异丁酰氯和10ml溶剂的容器中,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液A。
5.根据权利要求3所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第三步所述反应过程如下:向混合溶液A中加入3.31g缚酸剂,再滴加1.66g叔丁基异腈,在搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B。
6.根据权利要求4所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第三步所述反应过程如下:将1.66g叔丁基异腈滴加到混合溶液A中,搅拌条件下,室温反应1h,得到混合溶液B。
7.根据权利要求5所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第四步所述反应过程如下:将4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺滴加到混合溶液B中,搅拌条件下,室温反应
24h。
8.根据权利要求6所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第四步所述反应过程如下:向混合溶液B中加入3.31g缚酸剂,再滴加4.42g的3-苯基丙炔酰苯胺,搅拌条件下,室温反应24h。
9.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:第一步中所述催化剂为3Å分子筛,所述溶剂为甲苯、四氢呋喃或乙腈中的任意一种。
10.根据权利要求5或8所述的一种阿托伐他汀中间体制备的方法,其特征在于:所述缚酸剂为无水碳酸钾。