1.一种树状分子吉西他滨自组装纳米前药,其特征在于该自组装纳米前药具有式II所示结构:
其中n为亚甲基重复单元数,n为2~500之间的任意整数。
2.根据权利要求1所述的树状分子吉西他滨自组装纳米前药,其特征在于该树状分子吉西他滨自组装纳米前药能够在水溶液中自组装形成纳米颗粒,具体过程为:将两亲性树状分子吉西他滨自组装纳米前药溶于DMSO溶液,浓度为1.0~25.0mg/mL,再装入透析袋,室温条件下在去离子水中透析得到两亲性树状分子吉西他滨自组装纳米颗粒,所述透析袋的分子量为500~3000Da,透析时间为5~48h,所得两亲性树状分子吉西他滨自组装纳米颗粒的粒径为7~200nm。
3.一种权利要求1所述的树状分子吉西他滨自组装纳米前药的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)合成末端叠氮修饰的两亲树状分子;(2)合成含有炔键结构的吉西他滨前药分子;(3)通过Click反应,将步骤(2)合成的含有炔键结构的吉西他滨前药分子前药分子接枝到步骤(1)合成的末端叠氮修饰的两亲树状分子表面,最终得到树状分子吉西他滨自组装纳米前药。
4.根据权利要求3所述的树状分子吉西他滨自组装纳米前药的制备方法,其特征在于:
步骤(1)中对于一代以烷基长链作为疏水部分的的叠氮末端树状分子的合成包含两步反应,具体反应式如下式III所示:n为亚甲基重复单元数,n为2~500之间的任意整数;
步骤(1)的具体过程为:第一步合成末端胺基修饰的两亲性树状分子,具体为利用乙二胺与树状分子酯基之间的还原胺反应得到,所用树状分子为一代或二代,该树状分子与乙二胺的摩尔比为1:10~1:80,反应时间为24~168h,反应过程在常温条件下进行,溶剂体系为有机溶剂,产物通过硅胶柱层析或透析,冻干后得到;第二步合成末端叠氮修饰的两亲性树状分子,具体为末端胺基修饰的两亲性树状分子、叠氮磺酸咪唑及碳酸钾在五水硫酸铜催化下反应得到,该末端胺基修饰的两亲性树状分子、叠氮磺酸咪唑、碳酸钾和五水硫酸铜的摩尔比1:1.1:1.5:0.1~1:2.2:2:0.5,反应后体系用乙二酸二乙胺二钠盐水溶液/乙酸乙酯体系萃取,抽滤,柱层析后得到纯化产物;
步骤(1)中对于以二代两亲性聚酰胺叠氮末端树状分子的合成包含两步反应,具体反应式如下式IV所示:
n为亚甲基重复单元数,n为2~500之间的任意整数;
具体过程为:第一步合成末端胺基修饰的两亲性树状分子,具体为利用乙二胺与树状分子酯基之间的还原胺反应得到,该树状分子与乙二胺的摩尔比为1:10~1:80,反应时间为24~168h,反应过程在常温条件下进行,溶剂体系为有机溶剂,产物通过沉降得到;第二步合成末端叠氮修饰的两亲性树状分子,具体为末端胺基修饰的两亲性树状分子、叠氮磺酸咪唑和碳酸钾在五水硫酸铜催化下反应得到,该末端胺基修饰的两亲性树状分子、叠氮磺酸咪唑、碳酸钾和五水硫酸铜的摩尔比1:1.1:1.5:0.1~1:2.2:2:0.5,反应后体系用乙二酸二乙胺二钠盐水溶液/乙酸乙酯体系萃取,抽滤,柱层析后得到纯化产物。
5.根据权利要求3所述的树状分子吉西他滨自组装纳米前药的制备方法,其特征在于:
步骤(2)中利用含炔键的羧酸与吉西他滨之间的酰化反应合成炔键结构的吉西他滨前药分子,酰化反应通过常规反应实现,该前药分子结构中酰胺键在体内酶催化下可断裂,具体反应包括三步反应,反应式如式V所示:第一步,以吉西他滨和TBSCl为原料,低温条件下在有机溶剂中发生取代反应,硅胶柱层析分离纯化得到4’和5’位硅甲基保护的吉西他滨中间产物,所述有机溶剂为二氯甲烷或DMF,该吉西他滨与TBSCl的摩尔比为1:2.5~1:5,反应温度为15~30℃,反应时间为12~
48h;
第二步,将第一步所得的产物4’和5’位硅甲基保护的吉西他滨与端炔基羧酸类化合物在有机溶剂中,于低温条件下在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCl)和
1-羟基苯骈三氮唑(HOBt)的催化下反应,硅胶柱层析分离纯化得到N4位和4’和5’位保护的吉西他滨衍生物,所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环,该4’和5’位硅甲基保护的吉西他滨与端炔基羧酸类化合物的摩尔比为1:1~1:1.2,低温条件是指反应温度为-10~0℃,反应时间为12~48h;
第三步,将第二步所得的产物N4位4’和5’位保护的含炔键的吉西他滨衍生物与四正丁基氟化铵(TBAF)通过取代反应得到含有炔键结构的吉西他滨前药分子,该N4位4’和5’位保护的含炔键的吉西他滨衍生物与TBAF的摩尔比为1:2~1:4,反应温度为15-40℃,反应时间为15-60min。
6.根据权利要求3所述的树状分子吉西他滨自组装纳米前药的制备方法,其特征在于:
步骤(3)中一代树状分子吉西他滨纳米前药的制备反应式如式VI所示;二代树状分子吉西他滨纳米前药的制备反应式如式VII所示:其中,n是亚甲基的重复单元数,n为2~500之间的任意整数;
步骤(3)的具体过程为:利用“叠氮-炔”点击化学反应,将步骤(2)得到的含有炔键结构的吉西他滨前药分子接枝到步骤(1)得到的末端叠氮修饰的两亲树状分子上得到两亲性树状分子吉西他滨自组装纳米前药,其中末端叠氮修饰的两亲树状分子与含有炔键结构的吉西他滨前药分子的摩尔比为1:1.0~1:2.0,反应温度为40~80℃,溶剂体系为四氢呋喃与水的混合溶剂,反应时间为1~8h。
7.权利要求1~2中任意一项所述的树状分子吉西他滨自组装纳米前药在抗肿瘤药物的靶向输送及抑制肿瘤细胞增殖药物的制备中的应用。