1.一种恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在催化剂和溶剂的条件下,L-氯甲酸薄荷酯与2-卤乙醇进行缩合反应,得到2-卤乙醇薄荷酯;
2)在氧化剂和溶剂的条件下,所述2-卤乙醇薄荷酯被氧化,生成乙醛醇薄荷酯;
3)在催化剂和溶剂的条件下,所述乙醛醇薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合,结晶,得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯;
4)在缚酸剂和溶剂的条件下,所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯经卤化后,得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯;
5)在催化剂和溶剂的的条件下,所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联,生成5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯;
6)在弱碱和溶剂的条件下,所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯经水解脱去手性助剂,再与水杨酸成盐,得到恩曲他滨水杨酸盐;
7)在催化剂和溶剂的的条件下,所述恩曲他滨水杨酸盐经重结晶,分离出恩曲他滨。
2.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤1)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述催化剂的摩尔比为1∶(1-2.8)∶(0.01-0.5);所述L-氯甲酸薄荷酯、所述2-卤乙醇、所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15);所述步骤1)中所述缩合反应的反应温度为0-50℃,反应时间为2-8h。
3.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤2)中所述
2-卤乙醇薄荷酯被氧化的被氧化温度为80-160℃,被氧化时间为8-20h。
4.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤3)中所述乙醛醇薄荷酯与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.1-1);所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为
0-120℃,缩合时间为10-36h。
5.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤4)中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基薄荷酯、所述卤化中的卤化试剂:所述缚酸剂的摩尔比为1∶(0.3-1)∶(1.8-3)。
6.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤4)中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃,反应时间为1-5h,第二反应阶段的反应温度为0-50℃,反应时间为4-18h。
7.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃,偶联时间为4-12h。
8.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤6)中所述
5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述弱碱摩尔比为1∶(1-3),所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述溶剂的质量比为1∶(5-
20),所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基薄荷酯与所述水杨酸的摩尔比为1∶(1-2)。
9.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤6)中所述水解的水解温度为40-80℃,水解时间为2-5h。
10.根据权利要求1所述的恩曲他滨的不对称制备方法,其特征在于,所述步骤7)中所述恩曲他滨水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶(1-3),所述重结晶的重结晶温度为40-80℃,重结晶时间为1-5h。