1.一种恩曲他滨的不对称合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在缚酸剂和溶剂的条件下,L‑氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合,得到偕二卤乙醇光学活性酯;
2)在催化剂的条件下,所述偕二卤乙醇光学活性酯水解,得到乙醛醇光学活性酯;
3)在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下,所述乙醛醇光学活性酯与2,
5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合,得到反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯;
4)在缚酸剂和溶剂的条件下,所述反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基L‑薄荷碳酸酯经卤化后,得到反式5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯;
5)在催化剂和溶剂的条件下,所述5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯与硅烷化的5‑氟胞嘧啶偶联,得到5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯;
6)在弱碱和溶剂的条件下,所述5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯水解脱去手性助剂,得到恩曲他滨;
所述步骤1)中所述缚酸剂为吡啶,所述L‑氯甲酸薄荷酯、所述偕二卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1‑2)∶(1‑3);所述步骤1)中所述缩合的第一反应阶段的反应温度为‑10‑20℃,反应时间为1‑5h,第二反应阶段的反应温度为0‑50℃,反应时间为2‑7h;
所述步骤2)中所述催化剂为四丁基氯化铵,所述偕二卤乙醇光学活性酯、所述催化剂、所述水解的水的重量比为1∶(0.001‑0.03)∶(2‑5);所述步骤2)中所述水解的水解温度为
70‑130℃,水解时间为3‑8h;
所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为0‑120℃,缩合时间为10‑36h;
所述步骤4)中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为‑10‑20℃,反应时间为1‑5h,第二反应阶段的反应温度为0‑50℃,反应时间为4‑18h;
所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50‑120℃,偶联时间为4‑12h;
所述步骤6)中所述水解的水解温度为0‑60℃,水解时间为1‑6h。
2.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法,其特征在于,所述步骤4)中所述反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯、所述卤化中的卤化试剂:所述缚酸剂的摩尔比为1∶(0.3‑1)∶(1.8‑3)。
3.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法,其特征在于,所述步骤6)中所述5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯与所述弱碱摩尔比为1∶(1‑3),所述5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基‑L‑薄荷碳酸酯与所述溶剂的质量比为1∶(5‑20)。
4.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的不对称合成方法,其特征在于,所述步骤6)中所述弱碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种,所述溶剂为甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4 二氧六环中的一种。