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专利号: 2018114936034
申请人: 武汉工程大学
专利类型:发明专利
专利状态:无效专利
更新日期:2025-12-17
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.恩曲他滨的制备方法,其特征在于包括以下步骤:

1)以三光气为原料,L‑薄荷醇为手性助剂在缚酸剂和溶剂存在的条件下经过酰氯化生成L‑氯甲酸薄荷酯

2)L‑氯甲酸薄荷酯在缚酸剂和溶剂存在的条件下,与丁烯二醇反应生成丁烯‑1,4‑二基双((1R,2S,5R)‑2‑异丙基‑5‑甲基环己基)双(碳酸酯);

3)在催化剂和氧化剂存在的条件下,丁烯‑1,4‑二基双((1R,2S,5R)‑2‑异丙基‑5‑甲基环己基)双(碳酸酯)被氧化得到乙醛醇光学活性酯;所述的氧化剂为H2O2;所述催化剂为钨酸;

4)乙醛醇光学活性酯在催化剂和溶剂存在的条件下,与1,4二噻烷‑2,5‑二醇发生环化反应,结晶得到反‑5‑羟基‑1,3‑氧硫杂戊环‑2‑甲基酯;

5)反‑5‑羟基‑1,3‑氧硫杂戊环‑2‑甲基酯经羟基的酰化得到5‑乙酰基‑1,3‑氧硫杂环‑

2‑甲基酯,此中间体不经分离提纯直接用于下一步反应;

6)5‑乙酰基‑1,3‑氧硫杂环‑2‑甲基酯与硅烷化的5‑氟胞嘧啶进行偶联,精制得到纯的

5S‑(5’‑氟胞嘧啶基‑1’)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑乙氧羰基‑(1’R,2’S,3’R)‑薄荷酯;

7)在弱碱和溶剂的条件下,5S‑(5’‑氟胞嘧啶基‑1’)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑乙氧羰基‑(1’R,2’S,3’R)‑薄荷酯脱去手性助剂L‑薄荷醇得到产品恩曲他滨。

2.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤1中第一阶段反应温度‑10‑

0℃,反应时间为2‑3小时;第二阶段反应温度为20℃‑35℃,反应时间为7‑13小时;投料摩尔比L‑薄荷醇:三光气:缚酸剂为1:(0.3‑1):(1.8‑3)。

3.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤2中反应温度为‑5‑20℃;反应时间为1‑3小时;L‑氯甲酸薄荷酯与丁烯二醇投料摩尔比为1:(0.28‑1)。

4.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤3中氧化反应温度为60‑90℃;反应时间为5‑7小时。

5.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤4中原料与催化剂的投料摩尔比为1:(0.1‑1);反应温度为25‑80℃;反应时间为14‑20小时。

6.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤5中反应温度为20‑30℃;反应时间为6‑7小时。

7.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤6中反应温度为50℃‑120℃,反应时间为5‑7小时。

8.如权利要求1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤7中反应温度为30‑60℃;反应时间2‑3小时。