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专利号: 2018114936034
申请人: 武汉工程大学
专利类型:发明专利
专利状态:无效专利
更新日期:2025-12-17
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.恩曲他滨的制备方法,其特征在于包括以下步骤:

1)以三光气为原料,L-薄荷醇为手性助剂在缚酸剂和溶剂存在的条件下经过酰氯化生成L-氯甲酸薄荷酯

2)L-氯甲酸薄荷酯在缚酸剂和溶剂存在的条件下,与丁烯二醇反应生成丁烯-1,4-二基双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯);

3)在催化剂和氧化剂存在的条件下,丁烯-1,4-二基双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基)双(碳酸酯)被氧化得到乙醛醇光学活性酯;

4)乙醛醇光学活性酯在催化剂和溶剂存在的条件下,与1,4二噻烷-2,5-二醇发生环化反应,结晶得到反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯;

5)反-5-羟基-1,3-氧硫杂戊环-2-甲基酯经羟基的酰化得到5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-

2-甲基酯,此中间体不经分离提纯直接用于下一步反应;

6)5-乙酰基-1,3-氧硫杂环-2-甲基酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶进行偶联,精制得到纯的

5S-(5’-氟胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R,2’S,3’R)-薄荷酯;

7)在弱碱和溶剂的条件下,5S-(5’-氟胞嘧啶基-1’)-1,3-氧硫杂环戊烷-2-乙氧羰基-(1’R,2’S,3’R)-薄荷酯脱去手性助剂L-薄荷醇得到产品恩曲他滨。

2.如权利要去1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤1中第一阶段反应温度-10-

0℃,反应时间为2-3小时;第二阶段反应温度为20℃-35℃,反应时间为7-13小时;投料摩尔比L-薄荷醇:三光气:缚酸剂为1:(0.3-1):(1.8-3)。

3.如权利要去1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤2中反应温度为-5-20℃;反应时间为1-3小时;L-氯甲酸薄荷酯与丁烯二醇投料摩尔比为1:(0.28-1)。

4.如权利要去1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤3中氧化反应温度为60-90℃;反应时间为5-7小时。

5.如权利要去1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤3中的氧化剂为O3、Zn、硫醚、O2、高碘酸钠、四醋酸铅、过氧化叔丁醇、四氢呋喃、二氧六烷、乙腈、H2O2中的一种;催化剂为Mo或W氧化物、ThO2、PdCl2-CuCl2、乙酰丙酮钼、钨酸、WO3-Al2O3、WO3-ZrO2、WO3-SiO2中的一种或任意混合。

6.如权利要去1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤4中原料与催化剂的投料摩尔比为1:(0.1-1);反应温度为25-80℃;反应时间为14-20小时。

7.如权利要去1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤5中反应温度为20-30℃;反应时间为6-7小时。

8.如权利要去1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤6中反应温度为50℃-120℃,反应时间为5-7小时。

9.如权利要去1所述恩曲他滨的制备方法,其特征在于步骤7中反应温度为30-60℃;反应时间2-3小时。