1.一种恩曲他滨的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在催化剂和溶剂的条件下,(S)‑(+)‑扁桃酸与羟基保护试剂进行羟基保护反应,生成扁桃酸酯类化合物;
2)在溶剂的条件下,所述扁桃酸酯类化合物与卤乙醛缩二醇缩合,生成扁桃酸二酯类化合物;
3)在催化剂和溶剂的条件下,所述扁桃酸二酯类化合物水解后,与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合,生成反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯;
4)在缚酸剂和溶剂的条件下,所述反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯经卤化试剂卤化,生成反式5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯;
5)在催化剂和溶剂的条件下,所述反式5‑氯‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基酯与硅烷化的
5‑氟胞嘧啶偶联,生成反式5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基酯;
6)在催化剂和溶剂的条件下,所述反式5S‑(5’‑氟胞嘧啶基)‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2R‑甲基酯经水解,重结晶,得到恩曲他滨;
所述步骤1)中所述羟基保护试剂为乙酰氯、醋酐、苯甲酰氯、氯甲酸苄酯中的一种,所述催化剂为吡啶,所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2‑二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、环戊烷、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4‑二氧六环中的一种或多种,所述步骤1)中所述(S)‑(+)‑扁桃酸、所述羟基保护试剂、所述催化剂的摩尔比为1∶(1‑2.4)∶(1‑2.4);所述步骤1)中所述羟基保护反应的第一反应阶段的反应温度为‑20‑20℃,反应时间为1‑4h,第二反应阶段的反应温度为20‑60℃,反应时间为2‑8h;
所述步骤2)中所述卤乙醛缩二醇的化学式为R1CH2CH(OR2)(OR3),其中,R1为Cl、Br、I中的一种,R2和R3均为含有1‑4 个C 数的烷烃基团;所述步骤2)中还添加有催化剂,所述催化剂为KI,所述溶剂为甲苯、乙腈、DMSO、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或多种,所述步骤2)中所述缩合的缩合温度为90‑150℃,缩合时间为4‑18h;
所述步骤3)中催化剂为冰醋酸,所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种,所述步骤3)中所述水解的水解温度为50‑120℃,水解时间为1‑4h,所述缩合的缩合温度为90‑150℃,缩合时间为6‑12h;
所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50‑120℃,偶联时间为4‑12 h。
2.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤4)中所述卤化试剂为二氯亚砜、三光气中的一种,所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、4‑二甲氨基吡啶、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1 所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤5)中所述硅烷化的5‑氟胞嘧啶中5‑氟胞嘧啶硅烷化的偶联剂为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I2、聚甲基氢硅氧烷/I2、三甲基硅烷中的一种或多种,所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的一种或多种。