1.一种恩曲他滨的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在催化剂和溶剂的条件下,(S)-(+)-扁桃酸与羟基保护试剂进行羟基保护反应,生成扁桃酸酯类化合物;
2)在溶剂的条件下,所述扁桃酸酯类化合物与卤乙醛缩二醇缩合,生成扁桃酸二酯类化合物;
3)在催化剂和溶剂的条件下,所述扁桃酸二酯类化合物水解后,与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合,生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯;
4)在缚酸剂和溶剂的条件下,所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯经卤化试剂卤化,生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯;
5)在催化剂和溶剂的条件下,所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基酯与硅烷化的
5-氟胞嘧啶偶联,生成反式5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯;
6)在催化剂和溶剂的条件下,所述反式5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基酯经水解,重结晶,得到恩曲他滨。
2.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中所述(S)-(+)-扁桃酸、所述羟基保护试剂、所述催化剂的摩尔比为1∶(1-2.4)∶(1-2.4);所述步骤1)中所述羟基保护反应的第一反应阶段的反应温度为-20-20℃,反应时间为1-4h,第二反应阶段的反应温度为20-60℃,反应时间为2-8h。。
3.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中所述羟基保护试剂为乙酰氯、醋酐、苯甲酰氯、氯甲酸苄酯中的一种,所述催化剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、喹啉、二异丙基乙基胺中的一种或多种,所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、环戊烷、正己烷、乙醚、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中所述缩合的缩合温度为90-150℃,缩合时间为4-18h。
5.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤2)中所述卤乙醛缩二醇的化学式为R1CH2CH(OR2)(OR3),其中,R1为Cl、Br、I中的一种,R2和R3均为含有1-4个C数的烷烃基团;所述步骤2)中所述催化剂为KI、NaI、KBr、NaBr中的一种或多种,所述溶剂为甲苯、乙腈、DMSO、二氯甲烷、苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中所述水解的水解温度为50-120℃,水解时间为1-4h,所述缩合的缩合温度为90-150℃,缩合时间为6-
12h。
7.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中所述催化剂为稀盐酸、对甲苯磺酸、甲酸、冰醋酸中的一种或多种,所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、乙腈、苯、甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤4)中所述卤化试剂为二氯亚砜、三光气中的一种,所述缚酸剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃,偶联时间为4-12h。
10.根据权利要求1所述的恩曲他滨的制备方法,其特征在于,所述步骤5)中所述硅烷化的5-氟胞嘧啶中5-氟胞嘧啶硅烷化的偶联剂为六甲基二硅胺烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、三乙基硅烷/I2、聚甲基氢硅氧烷/I2、三甲基硅烷中的一种或多种,所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的一种或多种。