1.一种恩曲他滨的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)在催化剂和溶剂的条件下,L-薄荷醇与二卤乙酸进行酯化反应,得到二卤乙酸薄荷酯;
2)在催化剂的条件下,所述二卤乙酸薄荷酯水解,得到乙醛酸薄荷酯;
3)在溶剂的条件下,所述乙醛酸薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合,得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯;
4)在缚酸剂和溶剂的条件下,所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯经卤化,得到反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯;
5)在催化剂和溶剂的条件下,所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯与硅烷化的5-氟胞嘧啶偶联,得到5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯;
6)在溶剂的条件下,所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯经还原后,与水杨酸成盐,得到恩曲他滨水杨酸盐;
7)在催化剂和溶剂的条件下,所述恩曲他滨水杨酸盐经重结晶,分离出恩曲他滨。
2.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述步骤1)中所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、所述催化剂的摩尔比为1∶(1-3)∶(0.81-2.1);所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶(7-15);所述步骤1)中所述酯化反应的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃,反应时间为1-4h,第二反应阶段的反应温度为
80-130℃,反应时间为5-12h。
3.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述步骤2)中所述二卤乙酸薄荷酯:所述催化剂:所述水解的水的重量比为1∶(0.001-0.03)∶(2-5);所述步骤2)中所述水解的水解温度为70-130℃,水解时间为3-8h。
4.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述步骤3)中所述乙醛酸薄荷酯和所述2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔比为1∶(0.5-1);所述步骤3)中所述缩合的缩合温度为50-100℃,缩合时间为1-4h。
5.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述步骤4)中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯、所述卤化中的卤化试剂、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(0.3-1)∶(1.2-3)。
6.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述步骤4)中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃,反应时间为1-5h,第二反应阶段的反应温度为0-50℃,反应时间为4-18h。
7.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述步骤5)中所述偶联的偶联温度为50-120℃,偶联时间为4-12h。
8.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述步骤6)中所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯与所述还原中的还原剂的摩尔比为1∶(1-5);所述步骤6)中所述还原的还原温度为0-40℃,还原时间为2-6h。
9.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述5S-(5’-氟胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯与所述水杨酸的摩尔比为1∶(1-2);所述步骤6)中所述成盐的成盐温度为40-80℃,成盐时间为2-5h。
10.根据权利要求1所述的恩曲他滨的合成方法,其特征在于,所述步骤7)中所述恩曲他滨水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶(1-3),所述重结晶的重结晶温度为40-80℃,重结晶时间为1-5h。