1.一种式(Ⅰ)所示mTOR蛋白靶向降解嵌合体,其特征在于,
(Ⅰ)
式(Ⅰ)中,R为
、 、 。
2.一种权利要求1所述mTOR蛋白靶向降解嵌合体的制备方法,其特征在于,所述方法按如下步骤进行:(1)式(4)所示化合物的合成:将式(3)所示化合物加入N,N‑二甲基甲酰胺中,再逐滴加入式(9)所示化合物,随后再缓慢滴加N,N‑二异丙基乙胺,将混合物在90℃下搅拌反应6h后,冷却至25℃;用二氯甲烷稀释,依次用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,获得浓缩物;利用乙酸乙酯溶解,然后加入甲基叔丁基醚,析出白色固体,抽滤,滤饼于25℃真空干燥,收集白色粉末,得到式(4)所示化合物,记为中间体4;
(2)式(5)所示化合物的合成:在盐酸浓度为4.0 mol/L的1,4‑二氧六环溶液中加入中间体4,混合物在室温下搅拌1.5小时,然后加入甲基叔丁基醚,析出黄色固体,过滤,滤饼用乙醚洗涤后,于25℃真空干燥,得到式(5)所示化合物,记为中间体5;
(3)式(8)所示化合物的合成:将乙酸钠加入乙酸中,再加入式(6)所示化合物和式(7)所示化合物,将混合物在90℃下搅拌反应8h后,冷却至室温;用二氯甲烷稀释,依次用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,获得白色固体产物,得到式(8)所示化合物,记为中间体8;
(4)式(I)所示mTOR蛋白靶向降解嵌合体的合成:将中间体5溶解在N,N‑二甲基甲酰胺中,加入式(8)所示化合物,混匀后缓慢滴加N,N‑二异丙基乙胺,将混合物在90℃下搅拌反应8h后,冷却至25℃;反应液用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,取浓缩物用体积比8:1的二氯甲烷/甲醇溶解后通过硅胶柱层析,以体积比30:1的二氯甲烷/甲醇混合液为洗脱剂,流速0.5mL/s,洗脱3个柱体积,以体积比20:1的二氯甲烷/甲醇为展开剂进行薄层色谱监测,收集Rf值为0.25‑0.45的流出液,25℃干燥,得到式(I)所示mTOR蛋白靶向降解嵌合体;
式(9)、(4)、(5)中R同权利要求1。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1),所述式(3)所示化合物与式(9)所示化合物投料物质的量之比为1:1‑2;所述式(3)所示化合物与N,N‑二异丙基乙胺投料物质的量之比为1:1‑3;所述N,N‑二甲基甲酰胺体积用量以式(3)所示化合物物质的量计为2‑
5 mL/mmol。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2),所述1,4‑二氧六环溶液体积用量以中间体4物质的量计为0.6‑2.5mL/mmol。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(3),所述式(6)所示化合物与式(7)所示化合物投料物质的量之比为1:1‑2;所述式(6)所示化合物与乙酸钠投料物质的量之比为1:1‑5;所述乙酸体积用量以式(6)所示化合物物质的量计为2‑5 mL/mmol。
6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(4),所述中间体5与中间体8的投料物质的量之比均为1:1‑2;所述中间体5与N,N‑二异丙基乙胺投料物质的量之比为1:5‑7;所述N,N‑二甲基甲酰胺体积用量以中间体5物质的量计为10‑15mL/mmol。
7.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,式(3)所示化合物按如下步骤制备:将式(1)所示三聚氯氰加入四氢呋喃中溶解,冰浴条件下再加入式(2)所示吗啉,缓慢滴加N,N‑二异丙基乙胺,混合物在常温下搅拌反应3h;反应液用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋转蒸发至干,得到式(3)所示化合物,记为中间体3;所述三聚氯氰与吗啉投料物质的量之比为1:2;所述三聚氯氰与N,N‑二异丙基乙胺投料物质的量之比为1:1‑2;所述四氢呋喃体积用量以三聚氯氰物质的量计为1‑3 mL/mmol;
。
8.一种权利要求1所述mTOR蛋白靶向降解嵌合体在制备靶向降解mTOR制剂中的应用。