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专利号: 2022105340555
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-08-19
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种GPX4蛋白靶向降解嵌合体,其特征在于,所述GPX4蛋白靶向降解嵌合体为下列之一:

2.一种权利要求1所述GPX4蛋白靶向降解嵌合体的制备方法,其特征在于所述方法按如下步骤进行:

(1)式(4)所示化合物的合成:将N,N‑二异丙基乙胺加入N,N‑二甲基甲酰胺中,再加入式(3)所示化合物和式(9)所示化合物,将混合物在90℃下搅拌反应8h后,冷却至25℃;用乙酸乙酯稀释,依次水和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次,硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,获得浓缩物;将浓缩物用体积比8:1的二氯甲烷:甲醇溶解后通过硅胶柱层析分离,用体积比1:5的乙酸乙酯/石油醚混合液为洗脱剂,洗脱速度为0.5mL/s,采用薄层色谱跟踪检测,以体积比1:2的乙酸乙酯:石油醚为展开剂,收集Rf值为0.25‑0.4的组分,减压蒸馏至无液体流出,然后再25℃真空干燥,得到式(4)所示化合物,记为中间体4;

(2)式(5)所示化合物的合成:在盐酸浓度为4.0M的1,4‑二氧六环溶液中加入中间体4,混合物在室温下搅拌30分钟,然后加入乙醚沉淀,析出黄色固体,过滤,滤饼用乙醚洗涤后,于25℃真空干燥,得到式(5)所示化合物,记为中间体5;

(3)GPX4蛋白靶向降解嵌合体的合成:将中间体5和式(7)所示2‑噻吩甲醛溶解在甲醇a中,加入DMF使其完全溶解,25℃活化1h后,加入式(6)所示苄异腈、式(8)所示氯甲酸和甲醇b的混合溶液,室温搅拌过夜;反应液用乙酸乙酯稀释,依次用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次,硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,取浓缩物用体积比8:1的二氯甲烷:甲醇溶解后通过硅胶柱层析,以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂为洗脱剂,流速0.5mL/s,以体积比1:1的乙酸乙酯:石油醚为展开剂进行薄层色谱监测,收集Rf值为0.25‑0.4的流出液,25℃干燥,得到式PD‑4、PD‑P2所示GPX4蛋白靶向降解嵌合体;

式(9)中R为正丁烷基、3,6,9‑三氧杂十一烷基;式(4)、(5)中R同式(9)中R。

3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述式(3)所示化合物与式(9)所示化合物投料物质的量之比为1:1‑1.5;所述式(3)所示化合物与N,N‑二异丙基乙胺投料物质的量之比为1:2‑4;所述N,N‑二甲基甲酰胺体积用量以式(3)所示化合物物质的量计为

2‑5mL/mmol;所述稀释用乙酸乙酯体积用量以式(3)所示化合物物质的量计为40‑80mL/mmol。

4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述1,4‑二氧六环溶液体积用以中间体4物质的量计为1‑5mL/mmol。

5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)所述中间体5与2‑噻吩甲醛、苄异腈和氯甲酸的投料物质的量之比均为1:1‑2;所述甲醇a体积用量以中间体5物质的量计为10‑60mL/mmol;所述N,N‑二甲基甲酰胺体积用量以中间体5物质的量计为40‑100mL/mmol;所述甲醇b体积用量以中间体5物质的量计为40‑100mL/mmol;所述乙酸乙酯体积用量以中间体5物质的量计为100‑200mL/mmol。

6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中式(3)所示化合物按如下步骤制备:将乙酸钠加入乙酸中,再加入式(1)所示3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮和式(2)所示3‑氟酞酐,混合物在90℃下搅拌反应8h,然后冷却至室温;反应液用二氯甲烷稀释,依次用水和饱和氯化钠水溶液各洗涤1次,硫酸钠干燥,过滤,滤液旋转蒸发至干,得到式(3)所示化合物

2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑4‑氟基‑异吲哚‑1,3‑二酮;所述3‑氟酞酐与乙酸钠投料物质的量之比为1:1‑5;所述3‑氟酞酐与3‑氨基‑2,6‑哌啶二酮投料物质的量之比为1:0.9‑2;

7.一种权利要求1所述GPX4蛋白靶向降解嵌合体在制备靶向降解谷胱甘肽过氧化物酶

4制剂中的应用。

8.一种权利要求1所述GPX4蛋白靶向降解嵌合体在制备治疗铁死亡相关疾病药物中的应用。

9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述药物包括治疗帕金森综合征、胰腺癌的药物。