1.一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体,其特征在于,结构式如下:
其中,n为1-20之间的整数。
2.根据权利要求1所述的一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体,其特征在于,n为3、8或12。
3.一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)烷基二羧酸与1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲在PyBop的缩合作用下,得到带有单羧酸的中间产物;
2)带有单羧酸的中间产物与(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺在HATU的缩合作用下,得到基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体,结构式如下:其中,n为1-20之间的整数。
4.根据权利要求3所述的一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法,其特征在于,所述步骤1)的具体过程为:将烷基二羧酸与PyBop溶于二氯甲烷中,滴加三乙胺,搅拌均匀后,加入1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲,室温搅拌12h后进行处理,得到带有单羧酸的中间产物。
5.根据权利要求4所述的一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法,其特征在于,将庚二酸3.99mmol与PyBop 3.19mmol溶于20mL二氯甲烷中,滴加三乙胺4.79mmol,搅拌均匀后,加入1-(4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲0.799mmol,室温搅拌12h后进行处理,得到带有单羧酸的中间产物。
6.根据权利要求3所述的一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法,其特征在于,所述步骤2)的具体过程为:将步骤1)得到的带有单羧酸的中间产物溶于二氯甲烷中,加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺,冰浴下搅拌均匀,然后逐滴加入DIPEA,搅拌均匀,加入HATU,25℃下搅拌12h,反应结束后进行处理,得到基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体。
7.根据权利要求6所述的一种基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体的制备方法,其特征在于,将7-(3-氨基-4-(4-(3-(2-氟-5-甲基苯基)脲基)苯基)-1H-吲唑-1-基)-7-氧代庚酸0.193mmol溶于20mL二氯甲烷中,加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺0.193mmol,冰浴下搅拌均匀,然后逐滴加入DIPEA0.773mmol,搅拌均匀,加入HATU 0.29mmol,25℃下搅拌12h后进行处理,得到基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体。
8.一种如权利要求3-7中任意一项所述的方法制备的基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用,其特征在于,基于VEGFR-2抑制剂ABT-869的蛋白降解靶向嵌合体在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。