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专利号: 2024101202767
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-07-29
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种式Ⅰ所示3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物:

R1选自下列之一:H、卤素、 其中,Y为C1~C10烷基、被卤素或C1~C4烷氧基取代的苯基或‑(CH2)n‑N‑(CH3)2,其中,n为1‑4之间的整数;

R2选自下列之一:

R3为H或

2.如权利要求1所述的式Ⅰ所示3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物,其特征在于:R1为H、氟或 其中,Y为甲基、异丙基、被氟或甲氧基取代的苯基或‑(CH2)2‑N‑(CH3)2。

3.如权利要求2所述的式Ⅰ所示3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物,其特征在于:式Ⅰ所示3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物为下列之一:

4.如权利要求1所述的3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物的制备方法,其特征在于所述方法包括如下步骤:S1:式Ⅱ所示化合物、碱性物质加入有机溶剂A中,‑20~0℃下滴加3‑硝基苯甲酰氯溶液,滴毕,20~40℃反应1~4h,所得反应液A经纯化分离A,得到式Ⅲ所示中间体;所述式Ⅱ所示化合物、碱性物质与3‑硝基苯甲酰氯溶液所含3‑硝基苯甲酰氯的摩尔比为1:1‑3:1‑

1.5;

S2:步骤S1所述的式Ⅲ所示中间体在氢气氛围、有机溶剂B中,Pd/C催化剂的作用下20~40℃进行还原反应12~16h,所得反应液B经纯化分离B,得到式Ⅳ所示化合物;所述式Ⅲ所示中间体与Pd/C催化剂所负载Pd的摩尔比为1:0.1‑0.5;

S3:步骤S2所述式Ⅳ所示化合物、盐酸加入水中,‑5~5℃下滴加亚硝酸钠水溶液,滴毕,调节pH至5.5‑6,加入含硒氰酸钾和碳酸氢钠的水溶液,升温至40~60℃下反应0.5‑1.5小时,所得反应液C经分离纯化C,得到式Ⅴ所示中间体;所述式Ⅳ所示化合物、盐酸所含HCl、亚硝酸钠水溶液所含亚硝酸钠、含硒氰酸钾和碳酸氢钠的水溶液中硒氰酸钾与含硒氰酸钾和碳酸氢钠的水溶液中碳酸氢钠的摩尔比为1:5‑8:1‑1.5:1‑1.5:0.1‑0.3;

S4:步骤S3所述的式Ⅴ所示中间体、式Ⅵ所示化合物在有机溶剂C中,催化剂存在下,50~120℃搅拌反应3~8h,所得反应液D经纯化分离D得到式Ⅰ所示化合物;所述催化剂为三(五氟苯基)硼烷或碘化亚铜;式Ⅴ所示中间体、式Ⅵ所示化合物与催化剂的摩尔比为1:1‑

1.5:0.001‑0.1;

其中,R1选自下列之一:H、卤素、 其中,Y为C1~C10烷基、被卤素或C1~C4烷氧基取代的苯基或‑(CH2)n‑N‑(CH3)2,其中,n为1‑4之间的整数;

R2选自下列之一:

R3为H或

5.如权利要求4所述的3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物的制备方法,其特征在于:步骤S1所述有机溶剂A、3‑硝基苯甲酰氯溶液的溶剂、步骤S2所述有机溶剂B、步骤S4所述有机溶剂C分别独立选自下列之一或两种以上的混合物:苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基‑甲酰苯胺、N‑甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚;

步骤S1所述有机溶剂A的体积以式Ⅱ所示化合物的物质的量计为1‑5mL/mmol;

步骤S1所述3‑硝基苯甲酰氯溶液的浓度为0.5‑2.5mmol/mL;

步骤S1所述碱性物质为吡啶、N,N‑二异丙基乙胺、N,N‑二甲基苯胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑甲基哌啶、N‑甲基吗啉、N,N‑二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯、氢氧化钠、乙醇钠、三甲胺或三乙胺之一或两种以上的混合物;

步骤S1所述分离纯化A为:将反应液A减压浓缩,所得残留物以体积比200:1的二氯甲烷:甲醇为洗脱剂进行硅胶柱色谱纯化,收集含目标化合物的洗脱液,蒸出溶剂,得到式Ⅲ所示中间体;

步骤S2所述有机溶剂B的体积以式Ⅲ所示化合物的物质的量计为1‑5mL/mmol;

步骤S2所述Pd/C催化剂的活性物质负载量为3‑10%;

步骤S2所述分离纯化B为:将反应液B用硅藻土过滤,所得滤液减压浓缩,所得残留物以体积比120:1的二氯甲烷:甲醇为洗脱剂进行硅胶柱层析,收集含目标化合物的洗脱液,蒸出溶剂,得到式Ⅳ所示化合物;

步骤S3所述盐酸的浓度为10‑12mol/L;

步骤S3所述亚硝酸钠水溶液的浓度为0.5‑1mol/L;

步骤S3所述含硒氰酸钾和碳酸氢钠的水溶液中,硒氰酸钾的浓度为1‑3mol/L,碳酸氢钠水溶液的浓度为0.5‑1mol/L;

步骤S3所述水的体积以式Ⅳ所示化合物的物质的量计为1‑5mL/mmol;

步骤S3所述分离纯化C为:所述反应液C用二氯甲烷萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,所得残留物以体积比200:1的二氯甲烷:甲醇为洗脱剂进行硅胶柱层析,收集含目标化合物的洗脱液,蒸出溶剂,得到式Ⅴ所示中间体;

步骤S4所述有机溶剂C的体积以式Ⅴ所示中间体的物质的量计为1‑7mL/mmol;

步骤S4所述分离纯化D为:将反应液D减压浓缩,所得残留物以体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱色谱纯化,收集含目标化合物的洗脱液,蒸出溶剂,得到式Ⅰ所示化合物。

6.如权利要求1所述的3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物的制备方法,其特征在于所述方法包括如下步骤:(1)3‑氨基苯甲酸甲酯、盐酸加入水中,‑5~5℃下滴加亚硝酸钠水溶液,滴毕,调节pH至5.5‑6,加入含硒氰酸钾和碳酸氢钠的水溶液,升温至40~60℃下反应0.5‑1.5小时,所得反应液E经分离纯化E,得到式Ⅶ所示中间体;所述3‑氨基苯甲酸甲酯、盐酸所含HCl、亚硝酸钠水溶液所含亚硝酸钠、含硒氰酸钾和碳酸氢钠的水溶液中硒氰酸钾与含硒氰酸钾和碳酸氢钠的水溶液中碳酸氢钠的摩尔比为1:5‑8:1‑1.5:1‑1.5:0.1‑0.3;

(2)步骤(1)所述的式Ⅶ所示中间体、式Ⅵ所示化合物在有机溶剂D中,催化剂存在下,

50~100℃搅拌反应3~8h,所得反应液F经纯化分离F得到式Ⅷ所示化合物;所述催化剂为三(五氟苯基)硼烷或碘化亚铜;式Ⅶ所示中间体、式Ⅵ所示化合物与催化剂的摩尔比为1:

1‑1.5:0.001‑0.1;

(3)步骤(2)所述的式Ⅷ所示化合物于有机溶剂E中,搅拌加入碱性物质的水溶液,20‑

40℃搅拌反应4‑8h,减压除去有机溶剂,调节pH为2~3,过滤,所得滤饼干燥,得到式Ⅸ所示化合物;所述式Ⅷ所示化合物与碱性物质的水溶液中碱性物质的摩尔比为1:50‑60;

(4)步骤(3)所述式Ⅸ所示化合物和式Ⅱ所示化合物于有机溶剂F中,在碱性物质、催化剂和缩合剂作用下,在20~40℃反应1~4h,所得反应液G经纯化分离G,得到式Ⅰ所示化合物;所述催化剂为4‑二甲氨基吡啶;所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、

1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑、2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯、O‑苯并三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸酯、O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸、三苯基磷‑多卤代甲烷、三苯基磷‑六氯丙酮、三苯基磷‑NBS、

3‑酰基‑2‑硫噻唑啉中的一种或两种以上的混合物;式Ⅸ所示化合物、式Ⅱ所示化合物、碱性物质、催化剂与缩合剂的摩尔比为1:1‑1.5:1‑3:0.1:1‑1.5;

其中,R1选自下列之一:H、卤素、 其中,Y为C1~C10烷基、被卤素或C1~C4烷氧基取代的苯基或‑(CH2)n‑N‑(CH3)2,其中,n为1‑4之间的整数;

R2选自下列之一:

R3为H或

7.如权利要求6所述的3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物的制备方法,其特征在于:步骤(1)所述盐酸的浓度为10‑12mol/L;

步骤(1)所述亚硝酸钠水溶液的浓度为0.5‑1mol/L;

步骤(1)中调节pH采用弱碱,为乙酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或两种的混合物;

步骤(1)所述含硒氰酸钾和碳酸氢钠的水溶液中,硒氰酸钾的浓度为1‑3mol/L,碳酸氢钠水溶液的浓度为0.5‑1mol/L;

步骤(1)所述水的体积以式Ⅳ所示化合物的物质的量计为1‑5mL/mmol;

步骤(1)所述分离纯化E为:所述反应液E用二氯甲烷萃取,合并有机层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压除去溶剂,所得残留物以体积比200:1的二氯甲烷:甲醇为洗脱剂进行硅胶柱层析,收集含目标化合物的洗脱液,蒸出溶剂,得到式Ⅶ所示中间体;

步骤(2)所述有机溶剂D、步骤(3)所述有机溶剂E、步骤(4)所述有机溶剂F分别独立选自下列之一或两种以上的混合物:苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基‑甲酰苯胺、N‑甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚;

步骤(2)所述有机溶剂D的体积以式Ⅶ所示中间体的物质的量计为1‑7mL/mmol;

步骤(2)所述分离纯化F为:将反应液F减压浓缩,所得残留物以体积比3:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱色谱纯化,收集含目标化合物的洗脱液,蒸出溶剂,得到式Ⅷ所示化合物;

步骤(3)所述碱性物质的水溶液中碱性物质为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠中的一种或两种以上的水溶液;

步骤(3)碱性物质的水溶液的浓度为1‑3mol/L;

步骤(3)所述有机溶剂E的体积以式Ⅷ所示化合物的物质的量计为1‑15mL/mmol;

步骤(4)中所述碱性物质为吡啶、N,N‑二异丙基乙胺、N,N‑二甲基苯胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑甲基哌啶、N‑甲基吗啉、N,N‑二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯、氢氧化钠、乙醇钠、三甲胺、三乙胺中的一种或两种以上的混合物;

步骤(4)所述有机溶剂F的体积以式Ⅸ所示中间体的物质的量计为1‑15mL/mmol;

步骤(4)所述分离纯化G为:所述反应液G减压浓缩,所得残留物以体积比150:1的二氯甲烷:甲醇为洗脱剂进行硅胶柱层析,收集含目标化合物的洗脱液,蒸出溶剂,得到式Ⅰ所示化合物。

8.如权利要求1‑3任一项所述3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物在制备多药抗性蛋白P‑gp抑制剂中的应用。

9.如权利要求1‑3任一项所述3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物在制备肿瘤多药耐药逆转剂或肿瘤转移抑制剂中的应用。

10.如权利要求9所述的应用,其特征在于所述肿瘤多药耐药逆转剂或肿瘤转移抑制剂包括所述3‑(吲哚‑3‑硒基)苯甲酰胺类化合物和抗肿瘤药物;

所述抗肿瘤药物为烷化剂、抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂、细胞微管抑制剂、DNA插入剂、赖氨酸激酶抑制剂中的一种或两种以上的混合物。