1.一种如式a10、式c4、式c6或式c7所示的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物及其药学上可接受的盐:。
2.如权利要求1所述的式a10、式c4、式c6或式c7所示的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防阿尔茨海默症的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用,其特征在于:所述的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物为化合物a10。
4.如权利要求1所述的式a10、式c4、式c6或式c7所示的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:n1为1时,所述方法为:(1)将式1中间体溶于有机溶剂A中,依次加入碱性物质A和式2化合物,在40℃下搅拌反应4‑8 h,所得反应液A经过后处理A,得到式3中间体;所述的式1中间体、式2化合物与碱性物质的物质的量之比为1:0.5 1.5:1 2;所述碱性物质A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧~ ~化钾、氢氧化钠、三乙胺中的一种或两种以上的混合物;
(2)
将步骤(1)中所得的式3中间体溶于有机溶剂B中,并加入式4化合物以及无水硫酸镁,在30℃下搅拌20‑40min,随后再加入还原剂A,于氮气氛围下,30℃继续反应4.5 h,所得反应液B经过后处理B,得到式5中间体;所述的式3中间体、式4化合物、无水硫酸镁与还原剂A的物质的量之比为1:1 1.5:1 3:1 3;所述的还原剂A为硼氢化钠、氧化铝、氯化亚锡、氰基~ ~ ~硼氢化钠、氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、钯/碳催化剂;
(3)
将步骤(2)所得的式5中间体溶解于有机溶剂C中,加入碱性物质B以及式6所示化合物,在50℃下搅拌反应4‑6 h,所得反应液C经后处理C,得到式7所示化合物;所述的式5中间体、碱性物质B与式6所示化合物的物质的量之比为1:1 2:1 2;所述碱性物质B为碳酸钾、碳酸~ ~钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺中的一种或两种以上的混合物;
(4)
将步骤(3)中所述的式7化合物溶解于有机溶剂D中,并加入6M的盐酸,在60℃下反应1‑
3 h,所得到的的反应液D经后处理D,得到式8所示氮丙炔‑吡啶酮类衍生物;
其中式1、式3、式3、式5、式6、式7或式8所述化合物
1 2 3
中,R为CH3,R为H,R为F或CH3。
5.如权利要求1所述的式a10、式c4、式c6或式c7所示的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述的有机溶剂A为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物,优选为N,N‑二甲基甲酰胺;
步骤(1)中所述的有机溶剂A的体积以所述的式1中间体的物质的量计为3 5mL/mmol;
~
步骤(1)中所述后处理A为:向所述反应液A中加入水,用二氯甲烷(DCM)萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,随后减压蒸馏除去溶剂,以体积比为20:1:0.1的二氯甲烷、甲醇与三乙胺的混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标中间体的洗脱液,浓缩,得到式3中间体;
步骤(2)中所述的有机溶剂B为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷(DCM)中的一种或两种以上的混合物;
步骤(2)中所述的有机溶剂B的体积以所述的式3中间体的物质的量计为8 12mL/mmol;
~
步骤(2)中所述后处理B为:向所述反应液B中加入二氯甲烷,并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取,萃取完的有机相用无水硫酸钠干燥,随后减压蒸馏除去溶剂,以体积比为25:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标中间体的洗脱液,浓缩,得到式5中间体;
步骤(3)中所述的有机溶剂C为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷(DCM)中的一种或两种以上的混合物;
步骤(3)中所述的有机溶剂C的体积以所述的式5中间体的物质的量计为8 12mL/mmol;
~
步骤(3)中所述后处理C为:所述反应液C减压蒸馏除去溶剂,以体积比为25:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标中间体的洗脱液,浓缩,得到式
7中间体;
步骤(4)中所述的有机溶剂D为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物;
步骤(4)中所述的有机溶剂D的体积以所述的式7中间体的物质的量计为18 22mL/~mmol;
步骤(4)中,所述6M盐酸的体积以所述的式7所示化合物的物质的量计为2 4mL/mmol;
~
步骤(4)中所述后处理D为:所述反应液D减压蒸馏除去溶剂,以体积比为10:1的甲醇与乙醚的混合溶液进行打浆,抽滤,所得滤饼A干燥,得到式8所示的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物。
6.如权利要求1所述的式a10、式c4、式c6或式c7所示的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:n1为2时,所述方法为:(a)将式3中间体溶于有机溶剂E中,依次加入式9中间体以及无水硫酸镁,在30℃下搅拌20‑40min,加入还原剂B,于氮气氛围下,30℃继续反应4.5 h,所得反应液E经过后处理E,得到式10中间体;所述的式3中间体、式9中间体、无水硫酸镁与还原剂B的物质的量之比为
1:1 1.5:1 3:1 3;所述的还原剂B为硼氢化钠、氧化铝、氯化亚锡、氰基硼氢化钠、氢化铝~ ~ ~锂、三乙酰氧基硼氢化钠、钯/碳催化剂;
(b)
将步骤(a)中所述的式10化合物溶解于有机溶剂F中,并加入6M的盐酸水溶液,在60℃下反应1‑3h,所得到的反应液F经后处理F,得到式11所示氮丙炔‑吡啶酮类衍生物;
1 2
其中式3、式9、式10、式11所述化合物中,R为CH3,R 为H,3
R为F或CH3。
7.如权利要求6所述的式a10、式c4、式c6或式c7所示的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物或其在药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:步骤(a)中所述的有机溶剂E为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物;
步骤(a)中所述的有机溶剂E的体积以所述的式3中间体的物质的量计为8 12mL/mmol;
~
步骤(a)中所述后处理E为:向所述反应液E中加入二氯甲烷,并用饱和碳酸氢钠水溶液萃取,萃取完的有机相用无水硫酸钠干燥,随后减压蒸馏除去溶剂,以体积比为30:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标中间体的洗脱液,浓缩,得到式10中间体;
步骤(b)中所述的有机溶剂F为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物;
步骤(b)中所述的有机溶剂F的体积以所述的式10中间体的物质的量计为18 22mL/~mmol;
步骤(b)中,所述6M盐酸的体积以所述的式10所示化合物的物质的量计为2 4mL/mmol;
~
步骤(b)中所述后处理F为:所述反应液F减压蒸馏除去溶剂,以体积比为10:1的甲醇乙醚混合溶液进行打浆,抽滤,所得滤饼B干燥,得到式11所示的氮丙炔‑吡啶酮类衍生物。