1.一种式(II)所示的ALA杂合3‑羟基吡啶酮衍生物,
其特征在于所述的ALA杂合3‑羟基吡啶酮衍生物为
2.如权利要求1所述的式(II)所示的ALA杂合3‑羟基吡啶酮衍生物的制备方法,其特征在于所述方法为:
1)将化合物9与溴化苄、碱性物质A2溶于有机溶剂A2中,回流反应4~18h,所得反应液A2经后处理A2,得到化合物16;所述化合物9与溴化苄、碱性物质A2的物质的量之比为1:1~
4:1~4;所述碱性物质A2为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两种以上的混合物;
2)将步骤1)中所述化合物16、NH2(CH2)n1COOH、碱性物质B2溶于溶剂B2中,回流反应4~
24h,所得反应液B2经后处理B2,得到化合物3;所述化合物16、NH2(CH2)n1COOH与碱性物质B2的物质的量之比为1:1~4:2~8;所述碱性物质B2为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两种以上的混合物;
3)将步骤2)中所述化合物3溶于有机溶剂C2中,依次加入化合物6、2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯,于冰水浴中缓慢滴加N‑甲基吗啉,搅拌反应45分钟后,固体完全溶解后,再转移至20~50℃下继续反应2~20h,所得反应液C2经后处理C2,得到化合物7;所述式3化合物、2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯、化合物6与N‑甲基吗啉的物质的量之比为1:1~6:1~6:2~8;
4)将步骤3)中所述化合物7溶于有机溶剂D2中,加入钯碳催化剂,在10~50℃,氢气气氛下搅拌反应4~18h,所得反应液D2经后处理D2,得到式(II)所示的ALA杂合3‑羟基吡啶酮衍生物;
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化合物3、7、16中,R为H;式(II)中R为‑H,其中n1=5;
步骤1)中所述有机溶剂A2为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂;
步骤2)中所述溶剂B2为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂;
步骤3)中所述有机溶剂C2为丙酮、乙醇、甲醇、醋酸、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、哌啶、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂;
步骤4)中所述有机溶剂D2为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的混合溶剂。
3.如权利要求2所述的式(II)所示的ALA杂合3‑羟基吡啶酮衍生物的制备方法,其特征在于:步骤1)中所述后处理A2为:将所述反应液A2冷却至室温,减压浓缩,加二氯甲烷溶解,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,硅胶柱层析,以体积比为8~3:1的正己烷与乙酸乙酯的混合溶液进行梯度洗脱,收集含目标产物的洗脱液,浓缩,干燥,得到化合物16;
步骤2)中所述后处理B2为:将反应液B2冷却至室温,减压浓缩,加水溶解,二氯甲烷洗涤,然后使用2mol/L的盐酸调节pH至1~2,二氯甲烷萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,真空干燥,所得固体用体积比为1:10的甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶,得到化合物3;
步骤3)中所述后处理C2为:所述反应液C2加水并用二氯甲烷萃取,合并有机层,再依次用0.1M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,进行硅胶柱层析,以体积比为80:~20:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱液进行梯度洗脱,收集含有目标产物的洗脱液,浓缩,干燥,得到化合物7;
步骤4)中所述后处理D2为:反应结束后,反应液过滤,滤液减压浓缩,用甲醇/乙醚重结晶,得到式(II)所示化合物;将所述反应液D2过滤,取滤液减压蒸馏除去溶剂,用体积比为
1:10的甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶,得到式(II)所示的ALA杂合3‑羟基吡啶酮衍生物。
4.如权利要求1所述的式(II)所示的ALA杂合3‑羟基吡啶酮衍生物在制备治疗肿瘤的光动力学治疗药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于:所述肿瘤细胞为HeLa细胞、MCF‑7细胞或者A375细胞。