1.一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,所述关键中间体衍生物为(E)‑2‑((5‑氧代‑2‑苯基恶唑‑4(5H)‑亚乙基)甲基)环戊‑1‑烯‑1‑基取代基酸酯,其结构式如式(Ⅰ)所示,其特征在于所述制备方法具体包括如下步骤:(1)以式(Ⅱ)所示的环戊酮、DMF‑DMA为起始原料,加入溶剂A中,加热进行反应,反应结束后,冷却、浓缩去除溶剂A,得到中间体如式(Ⅲ)所示的2‑[(二甲基氨基)亚甲基]‑1‑环戊酮,溶剂A为N,N‑二甲基甲酰胺、苯或甲苯;
(2)将式(Ⅳ)所示的马尿酸加入溶剂B中,在缩合剂A的作用下,进行自缩合反应,反应结束后,浓缩除去溶剂B,加入无水乙醇重结晶,得到式(Ⅴ)所示的2‑苯基‑5‑恶唑酮,反应温度为20‑25 ℃,缩合剂A为EDCI、DCC、DIC、TBTU、HOBT或CDI,溶剂B为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿、1,2‑二氯乙烷或乙酸乙酯;
(3)将式(Ⅲ)所示的2‑[(二甲基氨基)亚甲基]‑1‑环戊酮、式(Ⅴ)所示的2‑苯基‑5‑恶唑酮加入溶剂C中,加入羧酸、缩合剂B进行三组分应,反应结构后浓缩除去溶剂C,加入溶剂D重结晶得到式(I)所示的化合物,即为雷米普利关键中间体衍生物;反应温度为20‑25 ℃;
式(Ⅲ)所示的2‑[(二甲基氨基)亚甲基]‑1‑环戊酮与式(Ⅴ)所示的2‑苯基‑5‑恶唑酮的物质的量比为1.0‑4.0:1,缩合剂B与式(Ⅴ)所示的2‑苯基‑5‑恶唑酮的物质的量比为0.8‑
2.0:1;缩合剂B为EDCI、DCC、DIC或氯化亚砜;溶剂C为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈,溶剂D为正己烷,,
式中:R为C1~C5烷烃、对甲氧基苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、6‑氯吡啶基。
2.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(1)中的DMF‑DMA与式(Ⅱ)所示的环戊酮的物质的量比为1.0‑3.0:1;溶剂A为N,N‑二甲基甲酰胺或甲苯。
3.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(1)的反应温度为60‑150 ℃;反应时间为8‑20 h。
4.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(2)中的缩合剂A与式(Ⅳ)所示的马尿酸的物质的量比为0.8‑3.0:1;缩合剂A为EDCI、DCC、DIC、TBTU、HOBT或CDI。
5.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(2)反应时间为0.5‑6 h。
6.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(3)中的式(Ⅲ)所示的2‑[(二甲基氨基)亚甲基]‑1‑环戊酮与式(Ⅴ)所示的2‑苯基‑5‑恶唑酮的物质的量比为1.0‑4.0:1。
7.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(3)中的缩合剂B与式(Ⅴ)所示的2‑苯基‑5‑恶唑酮的物质的量比为0.8‑2.0:1;缩合剂B为EDCI、DCC、DIC或氯化亚砜。
8.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(3)中的反应时间为0.5‑6 h。
9.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(1)中的DMF‑DMA与式(Ⅱ)所示的环戊酮的物质的量比为1.0‑1.5:1。
10.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(1)的反应温度为80‑120 ℃;反应时间为10‑20 h。
11.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(2)中的缩合剂A与式(Ⅳ)所示的马尿酸的物质的量比为1.0‑2.5:1;缩合剂A为EDCI或DCC;溶剂B为二氯甲烷或1,2‑二氯乙烷。
12.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(2)反应时间为2‑4 h。
13.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(3)中的式(Ⅲ)所示的2‑[(二甲基氨基)亚甲基]‑1‑环戊酮与式(Ⅴ)所示的2‑苯基‑5‑恶唑酮的物质的量比为1.0‑2.0:1。
14.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(3)中的缩合剂B与式(Ⅴ)所示的2‑苯基‑5‑恶唑酮的物质的量比为1.0‑1.5:1;缩合剂B为氯化亚砜或DCC;溶剂C为二氯甲烷或四氢呋喃。
15.根据权利要求1所述的一种雷米普利关键中间体衍生物的制备方法,其特征在于步骤(3)中的反应时间为1‑3 h。