1.一种罗沙司他关键中间体的制备方法，所述关键中间体为如式（Ⅰ）所示的4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸酯，以式（Ⅱ）所示的酪氨酸为起始原料，依次通过酯化、酰化、醚化、环化、芳构化和氧化重排反应得到，其特征在于具体包括如下步骤：（1）在催化剂存在下，将起始原料式（Ⅱ）所示的酪氨酸与醇A在回流温度下发生酯化反应，反应结束后，冷却、浓缩去除醇A，依次加入饱和碳酸氢钠溶液中和、氨水碱化至pH为8~

9，过滤、烘干后得到式（Ⅲ）所示的酪氨酸酯，催化剂为浓硫酸或二氯亚砜；

（2）将式（Ⅲ）所示的酪氨酸酯与酰化试剂加入溶剂A中，加热至回流进行酰化反应，反应结束后，浓缩除去溶剂A，水洗、过滤、烘干后得到式（Ⅳ）所示的化合物，酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐；

（3）将式（Ⅳ）所示的化合物加入溶剂B中，在配体、铜催化剂和碱A的作用下，与卤苯PhX进行醚化反应，反应结束后，过滤，滤液加入水和萃取剂A，取有机相水洗、干燥、过滤、浓缩后得到式（Ⅴ）所示的化合物，配体为1,10‑菲罗啉、L‑脯氨酸、N,N‑二甲基甘氨酸、N,N’‑二甲基‑1,2‑乙二胺、乙二胺、2,2,6,6‑四甲基庚‑3,5‑二酮、2‑异丁酰基环己酮、水杨醛肟或

8‑羟基喹啉；铜催化剂为铜粉、氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；

（4）将式（Ⅴ）所示的化合物加入溶剂C中，加入草酰氯与路易斯酸在回流温度下进行反应，反应结束后，经水洗、干燥、过滤、浓缩后溶于醇B中，在酸性条件下升温回流反应，反应结束后，浓缩除去醇B，加水和溶剂D，取水相碱化，用萃取剂B萃取，取有机相干燥、过滤浓缩得到式（Ⅵ）所示的化合物，路易斯酸为无水氯化铝、无水氯化铁、四氯化锡、四氯化钛或氯化锌；

（5）将式（Ⅵ）所示的化合物与芳构化催化剂于溶剂E中发生芳构化反应，反应结束后，经水洗，干燥、过滤浓缩得到式（Ⅶ）所示的化合物，芳构化催化剂为过硫酸氢钾、六水合氯化铁或二氧化锰；

（6）将式（Ⅶ）所示的化合物与氧化剂于溶剂F中发生氧化反应，反应结束后，经饱和硫代硫酸钠溶液淬灭、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤浓缩后，溶于乙酸和乙酸酐的混合液中，加入乙酸盐进行反应，反应结束后，浓缩，加入水并用氨水碱化，用萃取剂C萃取，取有机相经水洗、干燥、过滤、浓缩后在酸性条件下回流，反应结束后，调节pH至中性，过滤，用异丙醇重结晶得到目标化合物罗沙司他关键中间体，即式（Ⅰ）所示的4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑羧酸酯；

，

式中，R为C1 C4的烷基。

~

2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（1）中的催化剂为二氯亚砜，催化剂与式（Ⅱ）所示的酪氨酸的物质的量比为1.5 2.5:1；醇A为C1~ ~

C4的烷基醇。

3.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（2）中的酰化试剂为乙酰氯；溶剂A为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸甲酯、氯仿、二氯甲烷或1,2‑二氯乙烷，所述酰化试剂与式（Ⅲ）所示的化合物的物质的量比为1.0 1.5:1。

~

4.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（3）中的配体与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量比为0.05 0.25:1；铜催化剂与式（Ⅳ）所示的化合物~

的物质的量比为0.05 0.25:1；碱A为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾~

或叔丁醇钾，所述碱A与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量比为1.0 2.0:1；所述溶剂B为N,N‑~

二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4‑二氧六环、N‑甲基吡咯烷酮或乙腈；所述卤苯为碘苯、溴苯，卤苯与式（Ⅳ）所示的化合物的物质的量比为1.0 1.5:1；萃取剂A为二氯甲烷、氯仿、1,~

2‑二氯乙烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯。

5.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（3）中的醚o

化反应的温度为60 150C。

~

6.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（4）中的溶剂C为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或2‑甲基四氢呋喃；路易斯酸为无水氯化铝；草酰氯与式（Ⅴ）所示的化合物的物质的量比为1.0 2.0:1；路易斯酸与式~

（Ⅴ）所示的化合物的物质的量比为1.1 3.0:1；醇B为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异~

丁醇或叔丁醇；酸性条件所用的酸为浓硫酸、三氟乙酸、乙酸、浓盐酸或磷酸，所用的酸与式（Ⅴ）所示的化合物的物质的量比为0.5 1.5:1；溶剂D为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、~

二氯甲烷或氯仿；萃取剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯或氯仿。

7.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（5）中的芳构化催化剂为六水合氯化铁，芳构化催化剂与式（Ⅵ）所示的化合物的物质的量比为0.5~

5.0:1；溶剂E为乙酸、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、2‑甲基四氢呋喃或吡啶。

8.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（5）中芳构o

化反应的温度为25 100C。

~

9.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（6）中的氧化剂为双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸，氧化剂与式（Ⅶ）所示的化合物的投料物质的量比为1.2 4.0:1；溶剂F为二氯甲烷、乙酸、氯仿或1,2‑二氯乙烷；乙酸盐为乙~

酸钠、乙酸钾或乙酸铵，乙酸盐与式（Ⅶ）所示的化合物的投料物质的量比为1.2 3.0:1；萃~

取剂C为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸甲酯或氯仿；酸性条件为盐酸甲醇混合溶液、盐酸乙醇混合溶液、硫酸甲醇混合溶液、硫酸乙醇混合溶液，酸度为2% 10%。

~

10.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（6）中氧o

化重排反应的温度为25 100C。

~

11.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（3）中的所述溶剂B为N,N‑二甲基甲酰胺。

12.根据权利要求1所述的罗沙司他关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（2）中的溶剂A为四氢呋喃。