1.一种药物中间体的合成方法,其特征在于,所述药物中间体是2‑溴‑1‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]乙酮,具有如(IV)所示的结构:合成方法包括如下步骤:
1)4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸,在浓硫酸存在的条件下,与乙醇发生酯化反应,生成4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
2)4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯与4‑氯苯酚,向体系中加入碳酸钾,以DMF为溶剂,先在120 ℃下搅拌反应5 h,再于140℃下搅拌反应5 h,反应结束后,冷却至室温,所得产物用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发溶剂,得4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯;按摩尔比,4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸:4‑氯苯酚:碳酸钾=1:1‑2:1;
3)4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯,在氢氧化钠碱性条件下,发生水解反应,将所得反应液经盐酸酸化处理,生成4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸;
4)4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸与(COCl)2混合,以二氯甲烷作为溶剂,发生酰化反应后,生成4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酰氯;
5)4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酰氯与重氮甲烷混合,在乙醚中反应生成4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷;
6)4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷与浓缩氢溴酸发生歧化反应,生成
2‑溴‑1‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]乙酮;
4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸、4‑氯苯酚、4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸、(COCl)2、重氮甲烷、氢溴酸的摩尔比为1:1.0 ~ 2.0:1:1:1:1。
2.权利要求1所述的药物中间体的合成方法在氯氟醚菌唑合成中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述氯氟醚菌唑具有如下所示的结构:合成方法包括如下步骤:
1)4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸,在浓硫酸存在的条件下,与乙醇发生酯化反应,生成4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
2)4‑氟‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯与4‑氯苯酚混合,加入碳酸钾,以DMF为溶剂,先在
120 ℃下搅拌反应5 h,再于140 ℃下搅拌反应5 h,反应结束后,冷却至室温,所得产物用二氯甲烷萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,蒸发溶剂,得4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯;
3)4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸乙酯和氢氧化钠混合,在碱性条件下,发生水解反应,将所得反应液经盐酸酸化处理,生成4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸;
4)4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酸与(COCl)2混合,以二氯甲烷作为溶剂,发生酰化反应后,生成4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酰氯;
5)4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酰氯与重氮甲烷混合,在乙醚中反应生成4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷;
6)4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑(三氟甲基)苯甲酰重氮甲烷与浓缩氢溴酸发生歧化反应,生成
2‑溴‑1‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]乙酮;
7)2‑溴‑1‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]乙酮与1,2,4‑三氮唑,以THF为溶剂,在氢化钠存在下发生取代反应,生成1‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]‑2‑[1,2,4]‑三唑‑1‑基乙酮;
8)将LaCl3·2LiCl的THF溶液与1‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]‑2‑[1,2,4]‑三唑‑1‑基乙酮混合,室温搅拌均匀后,缓慢滴加到甲基溴化镁中,发生格氏反应,得到氯氟醚菌唑;
2‑溴‑1‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]乙酮、1,2,4‑三氮唑、1‑[4‑(4‑氯苯氧基)‑2‑三氟甲基苯基]‑2‑[1,2,4]‑三唑‑1‑基乙酮、甲基溴化镁的摩尔比为2:2:1.0 ~
1.5:1。