1.一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法,其特征在于:所述制备方法的路线如下,;
所述制备方法包括以下步骤,
S1 将上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂中,于缚酸剂存在下进行反应,反应结束后经后处理,得到上式(3)化合物;
S2 在混合溶剂中,于钯催化剂和碳酸盐作用下,上式(3)化合物和上式(4)化合物进行反应,反应结束后经后处理,得到上式(5)化合物;
其中,X选自Cl;R1选自Cl或羟基;R2选自新戊基或乙氧基;R3选自F;R4选自频哪醇酯保护基;
在所述S1中,在加入缚酸剂前,向有机溶剂中选择性地加入缩合剂;所述缩合剂为碳二亚胺,所述缚酸剂为三乙胺或N,N‑二异丙基乙胺,有机溶剂为二氯甲烷或乙腈;
在所述S1中,式(1)化合物、式(2)化合物和缚酸剂的摩尔比为1.0:(1.1 1.6):(2.0~ ~
2.7);
在所述S1中,反应温度为20 25℃,反应时间为4 12h;
~ ~
在所述S2中,钯催化剂为四(三苯基膦)钯;碳酸盐为碳酸钾;混合溶剂为四氢呋喃/水溶液,四氢呋喃和水的体积比为(2 4):1;
~
在所述S2中,式(3)化合物、式(4)化合物、钯催化剂和碳酸盐的摩尔比为1.0:(1.0~
1.5):(0.1 0.2):(1.3 1.8);
~ ~
在所述S2中,反应温度为20 25℃,反应时间为10 12h。
~ ~
2.根据权利要求1所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法,其特征在于:在所述S1和S2中,后处理依次包括萃取分液、水洗、干燥、过滤、浓缩和柱层析处理。
3.根据权利要求2所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法,其特征在于:所述萃取分液的过程包括,先将稀盐酸或乙酸乙酯加入反应液中,搅拌分层,得到第一份有机相,再在分离出的水相中加入二氯甲烷或乙酸乙酯,搅拌分层,得到第二份有机相,合并第一份有机相和第二份有机相。
4.根据权利要求3所述的一种双取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法,其特征在于:所述水洗的水洗液为饱和食盐水和/或乙酸乙酯;所述干燥的干燥剂为无水硫酸钠;柱层析采用硅胶柱,洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯溶液,石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6~
10):1。