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专利号: 2023103836550
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-07-29
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐:式(I)中:

1

R为C1‑C6直链或支链的烷基;

2

R为H、C1‑C6直链或支链的烷基、卤素、C1‑C6直链或支链的卤代烷基、C1‑C6直链或支链的烷氧基或 其中,X1、Z1各自独立为H、C1‑C6直链或支链的烷基、卤素、C1‑C6直链或支链的卤代烷基、C1‑C6直链或支链的烷氧基;

3

R为H、C1‑C6直链或支链的烷基、Cl;

n为CH2的个数,n为2。

2.如权利要求1所述的式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物为下列化合物之一:

3.如权利要求1所述的式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于:所述药学上可接受的盐为式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈

3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物的盐酸盐。

4.如权利要求2所述的式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于:式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物为化合物a9、a10、a11、a13、a14、a15、a16、a17、a18、a20、a22、a23、a24之一。

5.如权利要求1‑4任一项所述的式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐在制备通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、抗Aβ沉积或抗氧化来预防或治疗相关疾病的药物中的应用。

6.如权利要求5所述的应用,其特征在于:所述疾病为神经退行性疾病。

7.如权利要求1所述的式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物的制备方法,其特征在于:2

R不为 时,所述方法包括以下步骤:

(1)将式2所示化合物、式1中间体于有机溶剂A中,120℃下搅拌反应2h,所得反应液A经过后处理A,得到式3所示中间体;所述式2所示化合物与式1中间体的物质的量之比为1:1.2~2.0;

(2)将步骤(1)所述的式3中间体溶于有机溶剂B中,氮气保护下,于‑48℃下滴加式4所示化合物的二氯甲烷溶液,滴毕,室温下搅拌反应12h,随后加入甲醇淬灭反应,加毕,继续搅拌反应1h,所得反应液B经过后处理B,得到式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑

4‑酮的衍生物;所述式3中间体与所述的式4所示化合物的二氯甲烷溶液所含式4所示化合物的物质的量之比为1:2.0~4.0;

8.如权利要求7所述的式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述的有机溶剂A为乙酸;

步骤(1)中所述的有机溶剂A的体积以所述的式1中间体的物质的量计为3~6mL/mmol;

步骤(1)中所述后处理A为:将所述反应液A倒入冰水中,固体析出,抽滤,所得滤饼加水洗涤,干燥,得到式3所示中间体;

步骤(2)中所述式4所示化合物的二氯甲烷溶液的浓度为0.3mol/L;

步骤(2)中所述的有机溶剂B为二氯甲烷,有机溶剂B的体积以所述的式3中间体的物质的量计为10~20mL/mmol;

步骤(2)中所述甲醇的体积以所述的式3中间体的物质的量计为4~8mL/mmol;

步骤(2)中所述后处理B为:将所述反应液B减压蒸馏除去溶剂,用甲醇重结晶,抽滤,所得滤饼干燥,得到式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐。

9.如权利要求1所述的式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其2

药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:R为 时,所述方法包括以下步骤:

1)将式6所示化合物溶于乙酸酐中,在120℃下搅拌30min,所得反应液蒸除溶剂,得式7所示化合物;

2)将步骤1)中所述的式7化合物溶于有机溶剂C中,加入式1所示中间体,在120℃下搅拌2h,所得反应液C经过后处理C,得到式8所示中间体;所述式7化合物与式1中间体的物质的量之比为1:1.0~2.0;

3)将步骤2)中所述的式8中间体和碱性物质溶于有机溶剂D,于65℃下搅拌反应10min,滴加式9所示化合物,滴毕,继续反应8h,所得反应液D经后处理D,得到式10所示中间体;所述的式8中间体、碱性物质与式9所示化合物的物质的量之比为1:1.0~1.3:1.5~2.5;

4)将步骤3)中所得的式10中间体溶于有机溶剂E中,氮气保护下于‑48℃下滴加式4所示化合物的二氯甲烷溶液,滴毕,转移至室温下继续搅拌反应12h,随后加入甲醇淬灭反应,加毕,继续搅拌反应1h,所得反应液E经过后处理E,得到式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物及其药学上可接受的盐;式10中间体的与式4所示化合物的物质的量之比为1:1.1~1.7;

10.如权利要求9所述的式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物的制备方法,其特征在于:步骤1)中所述的乙酸酐的体积以所述的式6化合物的物质的量计为

1.3~1.6mL/mmol;

步骤2)中所述的有机溶剂C为乙酸,所述的有机溶剂C的体积以所述的式1中间体的物质的量计为3~6mL/mmol;

步骤2)中所述后处理C为:将所述反应液C倒入冰水中,固体析出,抽滤,所得滤饼加水洗涤,干燥,得到式8所示中间体;

步骤3)中所述碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或两种以上的混合物;

步骤3)中所述的有机溶剂D为甲醇;所述的有机溶剂D的体积以所述的式8中间体的物质的量计为4~8mL/mmol;

步骤3)中所述后处理D为:反应结束后,减压蒸馏除去反应液中的溶剂甲醇,加入水稀释,用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,随后减压蒸馏除去溶剂,以体积比为

60:1、40:1、20:1的二氯甲烷/甲醇混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标中间体的洗脱液,浓缩,得到式10中间体;

步骤4)中所述式4所示化合物的二氯甲烷溶液的浓度为0.2mol/L;

步骤4)中所述有机溶剂E为二氯甲烷,有机溶剂E的体积以所述的式3中间体的物质的量计为10~20mL/mmol;

步骤4)中所述甲醇的体积以所述的式10中间体的物质的量计为4~8mL/mmol;

步骤4)中所述后处理E为:将所述反应液E减压蒸馏除去溶剂,用甲醇重结晶,抽滤,所得滤饼干燥,得到式(I)所示的邻苯二甲酰亚胺骈3‑羟基吡啶‑4‑酮的衍生物。