1.一种式(I)或式(II)所示的ALA-HPO杂合衍生物:
式(I)或式(II)中,
R1为C1~C6烷基、C1~C3烷氧基C1~C3烷基或C6~C10芳基C1~C3烷基;
R2为C1~C10烷基或C1~C3烷氧基C1~C3烷基。
2.如权利要求1所述式(I)或式(II)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法,其特征在于:所述式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法包括如下步骤:(1)将化合物1、苄溴、碱性物质溶于有机溶剂中,在25~90℃下反应2~12h,之后反应液经后处理,得到化合物2;
所述化合物1、苄溴、碱性物质的物质的量之比为1:1~6:1~5;
所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物;
(2)将化合物2、R1NH2、碱性物质溶于有机溶剂中,在40~100℃下反应1~12h,之后反应液经后处理,得到化合物3a;
所述化合物2、R1NH2、碱性物质的物质的量之比为1:1~5:0.5~2;
所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物;
(3)将化合物4、Boc2O、碱性物质溶于有机溶剂中,于0~50℃下反应2~24h,之后反应液经后处理,得到化合物5;
所述化合物4、Boc2O、碱性物质的物质的量之比为1:1~2:2~10;
所述碱性物质为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、丙酸钠、三乙胺中的一种或两种以上任意比例的混合物;
(4)将化合物5溶于有机溶剂中,依次加入二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶,在10~
50℃下反应2~12h,之后过滤反应液,收集滤液;将化合物3a溶于有机溶剂后在10~50℃下滴加到所收集的滤液中,滴完后维持温度反应6~24h,之后反应液经后处理,得到化合物6;
所述化合物5、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、化合物3a的物质的量之比为10:
10:1:10;
(5)将化合物6溶于二氯甲烷中,在氮气保护、-10~20℃条件下滴加1.0mol/L三氟乙酸的无水二氯甲烷溶液,滴加完毕后转移到室温继续搅拌反应12~24h,之后反应液减压蒸馏除去溶剂,得到化合物7;
所述化合物6、三氟乙酸的物质的量之比为1:1;
(6)将化合物7溶于有机溶剂中,加入钯碳,在-5~50℃、氢气气氛下搅拌反应2~24h,之后反应液经后处理,得到式(I)所示化合物;
所述化合物7与钯碳以钯计的物质的量之比为5:1~3;
所述R1NH2、化合物3a、化合物6、化合物7中,R1的定义与式(I)中相同;
所述式(II)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法包括如下步骤:(1)与式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(1)相同;
(2)将式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(2)中,R1NH2替换为R2NH2,反应得到化合物3b;
(3)将化合物8溶于有机溶剂中,在-20~20℃下滴加化合物3b的无水二氯甲烷溶液和三乙胺,滴加完毕后转移到室温继续搅拌反应4~24h,之后反应液经后处理,得到化合物9;
所述化合物3b、化合物8、三乙胺的物质的量之比为1:1~5:0.5~2;
(4)将化合物11溶于有机溶剂中,依次加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶,于-10~20℃下反应4~24h,得到反应混合液;将化合物9溶于有机溶剂中,于-10~20℃下滴加入前述所得反应混合液,滴完后于-10~50℃下继续反应2~24h,之后反应液经后处理,得到化合物12;
所述化合物9、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、化合物11的物质的量之比为1:2:0.1:1.1;
(5)将式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(6)中,化合物7替换为化合物
12,反应得到式(II)所示化合物;
所述R2NH2、化合物3b、化合物9、化合物12中,R2的定义与式(II)中相同。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(1)中,所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲苯、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(2)中,所述有机溶剂为水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(3)中,所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、醋酸、醋酐、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(4)中,用于溶解化合物5的有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂;用于溶解化合物3a的有机溶剂的定义与之相同。
7.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,式(I)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(6)中,所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
8.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,式(II)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(3)中,所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、醋酸、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂。
9.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,式(II)所示的ALA-HPO杂合衍生物的制备方法步骤(4)中,用于溶解化合物9的有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂;用于溶解化合物11的有机溶剂的定义与之相同。
10.如权利要求1所述式(I)或式(II)所示的ALA-HPO杂合衍生物在制备光动力学治疗药物中的应用。