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专利号: 2019105552966
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-10-14
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种如式(Ⅰ)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐:其中,R1选自H、F、C1-C5直链或支链烷烃、CF3、OH、CH2OH、CH2CH2OH、CHOHCH3、COOH、COOCH3、(CH2)mOH,m为1~6;

2 3

R或R各自独立为H、Cl、F、Br、C1-C5直链或支链烷烃、CF3、CH3、OCH3OH、CH2OH、CH2CH2OH、CHOHCH3、COOH或COOCH3;

n为CH2的个数,n取0~6;

R4选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OCH3、CH2N(CH3)2、CH2OCH3或CH2NHCH3;

R5选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OCH3或NHCH3;

R6选自H、Cl、F、Br、CF3、CH3、OX、

X选自H、C1-C10直链或支链的烷烃;

Y选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、CF3、OH或OCH3;

Z选自H、Cl、Br、F、I、CN、NH2、CF3、OH或OCH3。

2.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在1

于:式(Ⅰ)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物中,所述的R为H、CH3或CH2CH3;

所述的R2为H、F、或CH2OH;

所述的R3为H或F;

所述的R4选自H、CH3或CH2NHCH3;

所述的R5为H、OCH3或NHCH3;

所述的n为1~2;

6

所述的R为

3.如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物为下列之一:

4.一种如权利要求1所述的式(I)所示的香豆素/吡啶酮杂合衍生物的制备方法,其特征在于:所述的方法按照如下步骤进行:(1)将式5所示的化合物溶于有机溶剂A中,依次加入溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰,于回流条件下回流12h,得到反应液过滤,滤液浓缩得到固体,固体经过水洗烘干得到式6所示的化合物B;所述的式5所示的化合物、溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰的投料物质的量比为1:1~2:0.1;

(2)将式3所示的吡啶酮衍生物与式6所示的化合物溶于混合溶剂C中,再加入碱性物质D,于回流条件下反应3-12h,反应结束后,得到的反应液E经后处理得到式7所示的化合物;

所述的式3所示的吡啶酮衍生物、式6所示的化合物、碱性物质D的投料物质的量比为1:1~

2:1~2;

(3)将步骤(2)所得式7所示化合物溶于无水二氯甲烷中,得到0.025~0.067mmol/mL的混合液,氮气保护下,-78℃~0℃下缓慢滴加1.0mol/L三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或

1.0mol/L三溴化硼的无水二氯甲烷溶液,滴加完毕后转移到室温条件继续搅拌反应12h,得到反应液F经甲醇淬灭,减压蒸馏除去溶剂,甲醇/乙醚重结晶得到式I所示的化合物;所述的式7所示的化合物与三氯化硼的无水二氯甲烷溶液或三溴化硼的无水二氯甲烷溶液的投料物质的量比为1:1~2;

5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的有机溶剂A为四氯化碳、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;所述的有机溶剂A的加入量以所述的式5所示的化合物的物质的量计为3~5mL/mmoL。

6.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的混合溶剂C为水、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的两种及以上的混合物。

7.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述的碱性物质D为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠或三乙胺中的一种或任意几种的混合物。

8.如权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述反应液E的后处理方法为:反应结束后,将反应液E过滤,滤液浓缩,通过硅胶柱层析纯化,以体积比为20:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂为洗脱剂进行洗脱,收集含有目标产物的洗脱液,浓缩洗脱液得到式6所示的化合物。

9.如权利要求4所述的方法,其特征在于:所述式5所示的化合物按照如下方法进行制备:a将式1所示化合物溶解于含有碳酸钾的溶剂丙酮中,加入碘甲烷或苄溴,于回流条件下反应1-12h,反应结束后,将反应液F浓缩,加水溶解,再用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥萃取液后浓缩萃取液得到式2所示的中间体;

b将式2所示的中间体溶于溶剂G中,加入25%wt氨水,于50-90℃下反应1-12h,反应结束后,得到反应液H减压蒸馏除去溶剂和水,经重结晶得到式3所示的吡啶酮衍生物;所述的式2化合物与氨水的物质的量之比为1:1.2~3;所述的溶剂G为水、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或任意几种的混合物;优选为体积比1:1的乙醇和水的混合溶液;所述的溶剂G的加入量以所述的式2所示的化合物的物质的量计为4~8mL/mmoL;

c将式4所示的化合物与丙酸酐、丙酸钠和三乙胺混合并于170℃回流1-12h,得到反应液I加入乙酸乙酯打浆过滤,滤饼用水冲洗得到式5所示的化合物;所述的式4化合物与丙酸酐、丙酸钠和三乙胺的物质的量比为1:1~3:1~3:1~3;所述乙酸乙酯的加入量以所述的式4所示的化合物的物质的量计为10~30mL/mmol;

10.一种如权利要求1所述的香豆素/吡啶酮杂合衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗阿尔兹海默症、帕金森病或通过抑制单胺氧化酶、螯合金属铁离子、铜离子、铝离子的作用来治疗的其它病症的药物中的应用。