1.一种低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)在N,N‑二甲基甲酰胺中,2‑硝基咪唑与二溴新戊二醇在碳酸铯的催化下得到2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]‑1,3‑丙二醇;
(2)在二氯甲烷中,步骤(1)得到的2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]‑1,3‑丙二醇与对硝基苯甲酰氯在三乙胺存在下酰卤化制得2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]丙烷‑1,3‑二基双(4‑硝基苯基)碳酸酯;
(3)在二氯甲烷中,步骤(2)得到的2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]丙烷‑1,3‑二基双(4‑硝基苯基)碳酸酯与紫杉醇在N,N‑二异丙基乙胺催化下反应,接着再加入聚L‑氨基酸‑PEG或者聚D‑氨基酸‑PEG,分别得到双2‑硝基咪唑‑紫杉醇‑聚L氨基酸‑PEG,以及双2‑硝基咪唑‑紫杉醇‑聚D氨基酸‑PEG;
(4)将步骤(3)制得的双2‑硝基咪唑‑紫杉醇‑聚L‑氨基酸‑PEG和双2‑硝基咪唑‑紫杉醇‑聚D‑氨基酸‑PEG在PBS缓冲液中等量混合,高速均质,用孔径为100nm的滤膜挤出,即得。
2.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,N,N‑二甲基甲酰胺、2‑硝基咪唑、二溴新戊二醇、碳酸铯的用量比为(5‑
8ml):(0.45‑0.67g):(0.26‑0.52g):(0.65‑0.97g)。
3.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(1)反应的温度为30‑60℃,反应时间为4‑24h。
4.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,二氯甲烷、2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]‑1,3‑丙二醇、对硝基苯甲酰氯、三乙胺的用量比为(30‑60ml):(0.32‑0.65g):(0.37‑0.74g):(0.40‑0.80ml)。
5.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述的聚L‑氨基酸‑PEG和聚D‑氨基酸‑PEG为相同氨基酸的异构体聚合物,包括聚L‑苯丙氨酸‑PEG与聚D‑苯丙氨酸‑PEG,聚L‑亮氨酸‑PEG与聚D‑亮氨酸‑PEG,聚L‑缬氨酸‑PEG与聚D‑缬氨酸‑PEG,聚L‑异亮氨酸‑PEG与聚D‑异亮氨酸‑PEG中的任意一种组合。
6.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,二氯甲烷、2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]丙烷‑1,3‑二基双(4‑硝基苯基)碳酸酯、紫杉醇、N,N‑二异丙基乙胺、聚L‑氨基酸‑PEG的用量比为(2‑8ml):(0.16‑
0.65g):(0.21‑0.85g):(0.12‑0.25ml):(0.82‑1.64g);二氯甲烷、2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]丙烷‑1,3‑二基双(4‑硝基苯基)碳酸酯、紫杉醇、N,N‑二异丙基乙胺、聚D‑氨基酸‑PEG的用量比为(2‑8ml):(0.16‑0.65g):(0.21‑0.85g):(0.12‑0.25ml):(0.82‑
1.64g)。
7.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,2,2‑双[(2‑硝基‑1H‑咪唑‑1‑基)甲基]丙烷‑1,3‑二基双(4‑硝基苯基)碳酸酯与紫杉醇在N,N‑二异丙基乙胺催化下反应的温度为室温,反应时间为2‑6h;加入聚L‑氨基酸‑PEG或者聚D‑氨基酸‑PEG后反应温度为室温,反应时间为4‑12h。
8.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,双2‑硝基咪唑‑紫杉醇‑聚L‑氨基酸‑PEG、双2‑硝基咪唑‑紫杉醇‑聚D‑氨基酸‑PEG、PBS缓冲液的用量比为(1‑4g):(1‑4g):(100‑400ml)。
9.权利要求1 8中任意一种制备方法制备得到的低氧响应聚氨基酸‑PEG立构载药胶束。
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