1.一种低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)在DMF中,2-硝基咪唑与二溴新戊二醇在碳酸铯的催化下得到2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇;
(2)在DCM中,步骤(1)得到的2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇与对硝基苯甲酰氯在三乙胺存在下酰卤化制得2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,
3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯;
(3)在DCM中,步骤(2)得到的2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯与紫杉醇在N,N-二异丙基乙胺催化下反应,接着再加入聚L-氨基酸-PEG或者聚D-氨基酸-PEG,分别得到双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L氨基酸-PEG,以及双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚D氨基酸-PEG;
(4)将步骤(3)制得的双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L-氨基酸-PEG和双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚D-氨基酸-PEG在PBS缓冲液中等量混合,高速均质,用孔径为100nm的滤膜挤出,即得。
2.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,DMF、2-硝基咪唑、二溴新戊二醇、碳酸铯的用量比为(5-8ml):(0.45-
0.67g):(0.26-0.52g):(0.65-0.97g)。
3.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(1)反应的温度为30-60℃,反应时间为4-24h。
4.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,DCM、2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇、对硝基苯甲酰氯、三乙胺的用量比为(30-60ml):(0.32-0.65g):(0.37-0.74g):(0.40-0.80g)。
5.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述的聚L-氨基酸-PEG和聚D-氨基酸-PEG为相同氨基酸的异构体聚合物,包括聚L-苯丙氨酸-PEG与聚D-苯丙氨酸-PEG,聚L-亮氨酸-PEG与聚D-亮氨酸-PEG,L-缬氨酸-PEG与聚D-缬氨酸-PEG,L-异亮氨酸-PEG与聚D-异亮氨酸-PEG中的任意一种组合。
6.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯、紫杉醇、N,N-二异丙基乙胺、聚L-氨基酸-PEG的用量比为(2-8ml):(0.16-0.65g):(0.21-0.85g):(0.12-0.25g):(0.82-1.64g);2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-
1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯、紫杉醇、N,N-二异丙基乙胺、聚D-氨基酸-PEG的用量比为(2-8ml):(0.16-0.65g):(0.21-0.85g):(0.12-0.25g):(0.82-1.64g)。
7.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯与紫杉醇在N,N-二异丙基乙胺催化下反应的温度为室温,反应时间为2-6h;加入聚L-氨基酸-PEG或者聚D-氨基酸-PEG后反应温度为室温,反应时间为4-12h。
8.根据权利要求1所述的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束的制备方法,其特征在于,步骤(4)中,双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L-氨基酸-PEG、双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚D-氨基酸-PEG、PBS缓冲液的用量比为(1-4g):(1-4g):(100-400ml)。
9.权利要求1~8中任意一种制备方法制备得到的低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束。