1.一种双重响应型聚合物前药胶束,其特征在于,所述双重响应型聚合物前药胶束为具有pH响应型和氧化还原响应型聚合物前药胶束mPEG‑R‑SS‑D1/D2,结构中包括亲水性嵌段mPEG、氧化还原敏感片段二硫键、疏水性嵌段R、带有氨基的药物化合物D1和抗肿瘤药物D2,所述二硫键以酰胺键连接D1;
其中,R为聚乳酸‑羟基乙酸(PLGA),构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG‑PLGA‑SS‑D1/D2,具有如(Ⅰ)所示的结构式:
或,R为聚赖氨酸(PLL),构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG‑PLL‑SS‑D1/D2,具有如(Ⅱ)所示的结构式:
或,R为聚苯丙氨酸(PPHE),构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG‑PPHE‑SS‑D1/D2,具有如(Ⅲ)所示的结构式:
2.根据权利要求1所述的一种双重响应型聚合物前药胶束的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)运用分子动力学模拟筛选出符合聚合物体系的疏水性嵌段;
2)运用耗散粒子动力学模拟预测和验证胶束的自组装过程和载药性能;
3)将疏水性嵌段R与亲水性片段mPEG缩合为mPEG‑R‑OH;
4)将mPEG‑R‑OH与2,2'‑二硫代乙二酸制备成具有氧化还原响应型的共聚物mPEG‑R‑SS‑COOH;
5)将mPEG‑R‑SS‑COOH与带有氨基的药物化合物D1通过酰胺键连接制备具有pH和氧化还原响应型的共聚物mPEG‑R‑SS‑D1;
6)通过纳米沉淀法制备出双重响应型聚合物前药胶束mPEG‑R‑SS‑D1/D2。
3.根据权利要求1所述的一种双重响应型聚合物前药胶束,其特征在于,所述双重响应型聚合物前药胶束mPEG‑PLGA‑SS‑D1/D2中,D1为阿霉素(DOX),构成双重响应型聚合物前药胶束mPEG‑PLGA‑SS‑DOX/D2,具有如(Ⅳ)所示的结构式:
4.根据权利要求3所述的一种双重响应型聚合物前药胶束,其特征在于,所述mPEG‑PLGA‑SS‑DOX/D2中的mPEG为聚乙二醇单甲醚mPEG2000。
5.根据权利要求3所述的一种双重响应型聚合物前药胶束,其特征在于,所述mPEG‑PLGA‑SS‑DOX/D2中的D2为阿霉素(DOX)。
6.根据权利要求3所述的一种双重响应型聚合物前药胶束,其特征在于,所述mPEG‑PLGA‑SS‑DOX/D2的制备方法,包括如下步骤:
1)利用Materials Studio软件中的Forcitce模块对聚合物前药分子体系优化,得到均方位移(MSD)曲线,由MSD的斜率计算得出药物在体系的扩散系数,筛选出疏水性嵌段PLGA,设计出mPEG‑PLGA‑SS‑DOX体系;
2)利用Materials Studio软件中的Synthia模块分别计算PEG、PLGA、DOX和H2O的摩尔质量和密度,建立珠子模型,然后在Mesocite模块中设计出模拟系统的周期性体系的体积为4
20rc×20rc×20rc,内含7.2×10个珠子;
3)将PLGA和甲氧基聚乙二醇(mPEG‑OH)分别溶于无水二氯甲烷中,混合均匀后注入无水三乙胺,在氮气保护下搅拌,在室温下反应24小时,反应结束后,将反应产物溶液滴入过量冷无水乙醚中沉淀3次,抽滤,取沉淀物溶于二甲基亚砜中,转移至透析袋,透析24小时,冷冻干燥,得到mPEG‑PLGA‑OH共聚物;
4)将2,2'‑二硫代乙二酸加入乙酸酐中,在氮气保护下搅拌,在30℃下反应2小时,反复加入甲苯,旋转蒸发得到的棕色油状产物溶于无水二氯甲烷中,再加入4‑二甲氨基吡啶、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和步骤3)得到的mPEG‑PLGA‑OH共聚物,在40℃下搅拌反应36小时,反应结束后,将反应产物溶液滴入过量冷无水乙醚中沉淀3次,取沉淀物溶于二甲基亚砜中,转移至透析袋,透析24小时,冷冻干燥,得到mPEG‑PLGA‑SS‑COOH共聚物;
5)将步骤4)得到的mPEG‑PLGA‑SS‑COOH共聚物、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、N‑羟基丁二酰亚胺和三乙胺溶于无水二氯甲烷中,在室温下搅拌1小时,得到溶液A;将三乙胺加入盐酸阿霉素中,在室温下避光搅拌1小时,得到溶液B;将溶液A和溶液B在室温下混合,避光搅拌反应48小时,反应结束后,将反应产物溶液滴入过量冷无水乙醚中沉淀3次,抽滤,取沉淀物溶于二甲基亚砜中,转移至透析袋,透析24小时,冷冻干燥,得到mPEG‑PLGA‑SS‑DOX红色共聚物;
6)将D2溶于乙腈中,再加入步骤5)得到的mPEG‑PLGA‑SS‑DOX红色共聚物、三乙胺和乙腈,超声10分钟后,将得到的混合溶液滴加到去离子水中,1000rpm连续搅拌反应10min,反应结束后,在40℃下旋转蒸发除去乙腈,再加入去离子水,得到双重响应型聚合物前药胶束mPEG‑PLGA‑SS‑DOX/D2溶液。
7.根据权利要求6所述的一种双重响应型聚合物前药胶束,其特征在于,所述透析袋分子量为3.5kDa。
8.根据权利要求6所述的一种双重响应型聚合物前药胶束,其特征在于,所述透析,以蒸馏水作为透析液,分别在2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、18小时更换透析液。
9.权利要求5所述的双重响应型聚合物前药胶束对HepG2细胞有细胞毒性。