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专利号: 201810255634X
申请人: 上海仁实医药科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-08-25
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:步骤一,化合物A1的合成:在反应瓶中加入化合物11、保护试剂R1和二氯甲烷,冰浴降温,搅拌,缓慢滴加吡啶,滴加完毕后,在0-20℃的条件下搅拌反应,水洗,旋干结晶,得到化合物A1;

步骤二,化合物A2的合成:在反应器中依次加入化合物A1和第一有机溶剂,冰浴下分批加入冰醋酸和硼氢化钠或硼氢化钾,温度控制在10-15℃,搅拌反应至原料消失,滴加酸调节至pH为1-2,减压蒸去第一有机溶剂,加入第一有机溶剂萃取,水洗,将有机相干燥浓缩,得到化合物A2的溶液;

步骤三,化合物A3的合成:在反应瓶中加入化合物A2的溶液、苯甲酰氯和二氯甲烷,冰浴降温,搅拌,缓慢滴加三乙胺,滴加完毕后,在0-20℃的条件下搅拌反应,水洗,浓缩,结晶,得到化合物A3;

步骤四,化合物A4的合成:在反应瓶中加入化合物A3、尿嘧啶、N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺和第二有机溶剂,搅拌升温至70-80℃,缓慢滴加四氯化锡,反应结束后加入水和碱中和,加入二氯甲烷萃取分相,浓缩有机相,打浆,过滤,得到化合物A4;

步骤五,化合物A5的合成:在压力釜中投入化合物A4、氨甲醇溶液、甲醇,恒温90℃反应至结束,浓缩甲醇,加入乙酸乙酯打浆,过滤,将滤出物干燥,得到化合物A5;

步骤六,化合物A6的合成:在反应瓶中加入化合物A5、保护基R2、吡啶和二氯甲烷,室温反应至结束,加入水分相,有机相浓缩,打浆,干燥,得到化合物A6;

步骤七,化合物A7的合成:在反应瓶中加入化合物A6、碳酸氢钠、碳酸二苯酯和二甲基甲酰胺,冷却,搅拌,控制外温120-130℃,保温至反应转化完全,降温,在10-20℃下,加乙酸乙酯,搅拌,抽滤,将滤出物洗涤,干燥,得化合物A7;

步骤八,化合物A8的合成:在压力反应釜中加入化合物A7、二氧六环、氟化氢吡啶溶液,反应加热到内温120℃,保温至反应结束,冷却到25℃,加入碳酸氢钠调节pH为7,浓缩,结晶,得到化合物A8;

步骤九,化合物I的合成:在反应瓶中加入化合物A8和甲醇,搅拌加热至完全溶解,依次加入浓盐酸和水,加毕,缓慢升温到40-60℃,反应结束后,冷却到室温,加入NaOH调节pH到中性,浓缩甲醇,结晶,得到化合物I;

所述合成工艺按如下反应式进行:

其中,R1代表苯甲酰氯或乙酰氯,R2代表三苯基甲烷基、苯甲酰基或乙酰基。

2.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺,其特征在于,所述步骤二中的第一有机溶剂选自二氯甲烷、1,2二氯乙烷、甲醇、乙醇、乙腈中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺,其特征在于,所述步骤二中的硼氢化钠或硼氢化钾和化合物A1添加的质量比为0.5-2:1。

4.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺,其特征在于,所述步骤四中的第二有机溶剂选自乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺,其特征在于,所述步骤四中的N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺和化合物A3添加的质量比为1-2:1。

6.根据权利要求1所述的(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷的合成工艺,其特征在于,所述步骤二中的酸选自盐酸、醋酸、硫酸、磷酸中的任意一种或任意两种。