1.结构式如下所示的阿法替尼一马来酸盐晶型N:
其特征在于,使用Cu-Kα辐射,所述晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰:3.8±0.2°、5.1±0.2°、5.8±0.2°、10.1±0.2°、14.9±0.2°和20.2±0.2°。
2.根据权利要求1所述阿法替尼一马来酸盐晶型N,其特征在于,所述晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰:3.8±0.2°、5.1±0.2°、5.8±0.2°、6.8±0.2°、
8.3±0.2°、10.1±0.2°、11.2±0.2°、14.9±0.2°、15.7±0.2°、18.9±0.2°、20.2±0.2°和
25.0±0.2°。
3.根据权利要求2所述阿法替尼一马来酸盐的晶型N,其特征在于,所述晶型N的X-射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度:
4.权利要求1~3中任一项所述阿法替尼一马来酸盐晶型N的制备方法,包括以下步骤:形成阿法替尼游离碱在可溶溶剂中的溶液,加入摩尔用量为阿法替尼游离碱摩尔用量1~
1.5倍的马来酸,混合并形成溶液,添加不溶溶剂进行搅拌析晶,将析出的晶体分离、干燥,得到所述阿法替尼一马来酸盐晶型N,其中所述可溶溶剂选自C1~C4醇、C3~C5酯或C3~C5环醚;所述不溶溶剂选自C4~C6非环状醚或C6~C8烷烃;
优选地,所述可溶溶剂选自乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃,不溶溶剂选自甲基叔丁基醚或正庚烷;
优选地,所述制备方法在室温下进行;
优选地,所述析晶的时间为1天~3天;
优选地,所述阿法替尼游离碱在可溶溶剂中的浓度为50~250mg/mL,可溶溶剂与不溶溶剂的用量比例为1:1~1:5。
5.结构式如下所示的阿法替尼一马来酸盐无定型物:
6.权利要求5所述阿法替尼一马来酸盐无定型物的制备方法,包括以下步骤:形成阿法替尼游离碱在可溶溶剂中的溶液,加入摩尔用量为阿法替尼游离碱摩尔用量1~1.5倍的马来酸,混合并形成溶液,减压浓缩至干,得到阿法替尼一马来酸盐无定型物。
7.一种药物组合物,其包含治疗有效量的药物活性成分选自权利要求1~3中任一项所述阿法替尼一马来酸盐晶型N、由权利要求4所述制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐晶型N、权利要求5所述阿法替尼一马来酸盐无定型物或由权利要求6所述制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐无定型物,以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂、乳剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂、丸剂或散剂。
9.权利要求1~3中任一项所述阿法替尼一马来酸盐晶型N、由权利要求4所述制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐晶型N、权利要求5所述阿法替尼一马来酸盐无定型物或由权利要求6所述制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐无定型物在制备用于治疗晚期非小细胞肺癌或HER2阳性的晚期乳腺癌的药物中的用途。
10.一种治疗晚期非小细胞肺癌或HER2阳性的晚期乳腺癌的方法,所述方法包括给予需要的患者治疗有效量的权利要求1~3中任一项所述阿法替尼一马来酸盐晶型N、由权利要求4所述制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐晶型N、权利要求5所述阿法替尼一马来酸盐无定型物、由权利要求6所述制备方法得到的阿法替尼一马来酸盐无定型物或权利要求7~8中任一项所述的药物组合物。