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专利号: 2023105518374
申请人: 浙江工业大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-07-29
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.如通式II所示的咔唑甲基苯基醚类衍生物以及其可药用盐,

R1是下列一种:氢、C1‑8饱和烷基、C1‑5烷氧基;

R4是下列一种:

R5是取代的C1‑8饱和烷氨基,取代基是羟基。

2.根据权利要求1所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物以及其可药用盐,所述咔唑甲基苯基醚类衍生物为下列之一:

3‑{5‑(9H‑咔唑‑3‑基甲氧基)‑2‑[(2‑羟基‑乙基氨基)甲基]苯氧基甲基}苯甲腈,

2‑{5‑(9H‑咔唑‑3‑基甲氧基)‑2‑[2‑羟基乙基氨基)甲基]苯氧基甲基}异烟腈,

3.根据权利要求1所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物以及其可药用盐,其特征在于,所述的药用盐,为所述咔唑甲基苯基醚类衍生物与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。

4.根据权利要求3所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物以及其可药用盐,其特征在于,所述的无机酸是盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸;所述的有机酸是甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸;所述的碱金属离子是锂离子、钠离子或钾离子;所述的碱土金属离子是钙离子或镁离子;所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱是甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶或吗啉。

5.制备权利要求1所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物的方法,其特征在于,其制备路线如下:(a)中间体3和中间体10进行Buckward偶联反应得到中间体11;

(b)中间体11在醋酸钯催化,高温下发生分子内N‑芳香化反应直接关环生成中间体12;

(c)中间体12在四丁基氟化铵存在的条件下脱硅醚保护得到关键中间体13;

(d)中间体13为原料,通过与2,4‑二羟基苯甲醛发生Mitsunobu反应,得到中间体15;

(e)中间体15在碱性条件下与各种取代芳基卤化物R4‑Cl反应,得到中间体16;

(f)以含醛基的中间体16为原料,与取代N‑乙酰基乙二胺或取代氨基乙醇,进行还原胺化反应得到通式II所示的目标化合物;其中取代基R1、R4以及R5的定义同权利要求1中。

6.根据权利要求1‑4任一项所述的咔唑甲基苯基醚类衍生物以及其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关疾病的药物中的应用。

7.根据权利要求6的应用,其特征在于,所述的与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。

8.根据权利要求7的应用,其特征在于,所述的癌症是皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤或头颈癌;所述的感染性疾病是细菌感染或病毒感染;所述的自身免疫性疾病是器官特异性身免疫病或系统性身免疫病,其中,所述的器官特异性身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症或急性特发性多神经炎,所述的系统性身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病或自身免疫性溶血性贫血。