1.一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于包括如下步骤:
1)将式(1)所示的2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸溶于有机溶剂中,得到溶液A,缩合剂溶于有机溶剂中,得到溶液B,溶液A、溶液B分别经计量泵A(1)、计量泵B(2)泵入连续反应器I(3)中进行酸活化反应,生成含式(2)所示中间体的溶液D,至反应瓶收集,缩合剂为N,N’‑羰基二咪唑;
2)将式(3)所示的哌嗪溶于有机溶剂中得到溶液C,步骤1)得到的含式(2)所示中间体的溶液D分别由计量泵C(4)、计量泵D(5)泵入连续反应器Ⅱ(6)中进行选择性单酰化反应,生成含如式(4)所示中间体的反应液,所述连续反应器Ⅱ(6)与下一步酰胺化的连续反应器Ⅲ(8)串联,得到的反应液无需分离纯化直接被泵入连续反应器III(8);
3)将式(6)所示的环丙酰氯溶于有机溶剂中,得到溶液E,溶液E由计量泵E(7)泵入连续反应器Ⅲ(8)中与式(4)所示的中间体进行酰胺化反应,经后处理得到目标产物如式(5)所示的奥拉帕尼;
其反应过程如下所示:
。
2.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤1)、步骤2)、步骤3)中的有机溶剂为相同或不同,每个步骤的有机溶剂各自独立选自N,N’‑二甲基甲酰胺、N,N’‑二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醇或THF中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤1)中的式(1)所示的2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸、缩合剂的投料摩尔比为
1: 1 ‑ 3。
4.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤1)中,式(1)所示的2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸、缩合剂的投料摩尔比为
1: 1.2。
5.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤1)中,反应混合液在连续反应器I(3)的停留时间为1‑5 min,温度为30‑ 70 ℃。
6.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤2)中,式(1)所示的2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸与哌嗪的投料摩尔比为1:
1‑ 3。
7.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤2)中,反应混合液在连续反应器Ⅱ(6)的停留时间为1‑30 min,温度为0‑ 70℃。
8.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤3)中,式(1)所示的2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸与式(6)所示的环丙酰氯的投料摩尔比为1: 1‑ 3。
9.根据权利要求1所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤3)中,反应混合液在连续反应器Ⅲ(8)的停留时间为10‑20 min,温度为20‑70℃。
10.根据权利要求1‑9任一项所述的一种奥拉帕尼的连续合成方法,其特征在于步骤3)中的后处理过程为:反应液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤,用乙酸乙酯萃取后,经乙醇重结晶,得奥拉帕尼纯品。