1.一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示苯甲酰胺类化合物:
式(Ⅰ)或(Ⅱ)中,所述R基均为一个或多个取代,所述R基各自独立为氢基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、苯基、硝基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、硝基、氰基。
2.如权利要求1所述的苯甲酰胺类化合物,其特征在于,所述R各自独立为氢基、2‑甲氧基、3‑甲氧基、4‑甲氧基、2‑乙氧基、3‑乙氧基、4‑乙氧基、4‑异丙氧基、2‑甲基、3‑甲基、4‑甲基、2‑氟、3‑氟、4‑氟、2‑氯、3‑氯、4‑氯、2‑溴、3‑溴、4‑溴、4‑碘、4‑氰基、4‑苯基、4‑硝基、2‑三氟甲基、3‑三氟甲基、4‑三氟甲基、2‑三氟甲氧基、3‑三氟甲氧基、4‑三氟甲氧基、3,4‑二甲氧基、3,4,5‑三甲氧基、3,5‑二甲氧基、3,5‑二(三氟甲氧基)。
3.一种权利要求1所述苯甲酰胺类化合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
S1、在稀释剂、缚酸剂和缩合剂存在下,式(Ⅲ)所示化合物与6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐在0~100℃反应12~48小时,纯化分离得到式(Ⅳ)所示中间体;所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二恶烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基‑甲酰苯胺、N‑甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚;所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N‑二甲基苯胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑甲基哌啶、N‑甲基吗啉、N,N‑二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯;所述缩合剂为二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、1‑羟基苯并三唑、2‑(7‑氮杂苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯、O‑苯并三氮唑‑四甲基脲六氟磷酸酯、O‑苯并三氮唑‑N,N,N',N'‑四甲基脲四氟硼酸、三苯基磷‑多卤代甲烷、三苯基磷‑六氯丙酮、三苯基磷‑NBS、3‑酰基‑2‑硫噻唑啉;
S2、在稀释剂、碱和催化剂存在下,式(Ⅳ)所示中间体与4‑氨基苯硼酸在80~160℃反应8~20小时,纯化分离得到式(Ⅴ)所示中间体;所述稀释剂同步骤S1;所述碱为有机碱或无机碱;所述催化剂为零价或二价金属钯催化剂;
S3、在稀释剂、缚酸剂和缩合剂存在下,式(Ⅴ)所示化合物与式(Ⅵ)所示化合物在0~
100℃反应12~48小时,纯化分离得到式(Ⅰ)化合物;所述稀释剂同步骤S1;所述缚酸剂同步骤S1;所述缩合剂同步骤S1;
S4、在稀释剂、碱存在下,式(Ⅰ)化合物与式(Ⅶ)所示化合物在0~100℃反应3~10小时,纯化分离得到式(Ⅱ)所示化合物;所述稀释剂同步骤S1;所述碱同步骤S2;
式(Ⅵ)或(Ⅶ)中R基均为一个或多个取代,所述R基各自独立为氢基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯氧基、苯基、硝基、三氟甲氧基、亚甲二氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、二氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、硝基、氰基;式(Ⅵ)中R同式(Ⅰ)中R;式(Ⅶ)中R同式(Ⅱ)(Ⅰ)中R。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤S2中碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三甲胺、吡啶、N,N‑二甲基苯胺、N,N‑二甲基苄胺、N‑甲基哌啶、N‑甲基吗啉、N,N‑二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤S1按如下步骤进行:在装有温度计的50ml三口烧瓶中,加入6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐与稀释剂,搅拌降温至
0℃,加入缚酸剂和缩合剂;加完后搅拌30min,维持体系温度在0℃,同时加入式(Ⅲ)所示化合物,慢慢升至室温,在25℃反应18~24h,用滤纸过滤,有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜,滤出干燥剂后蒸出溶剂,得到固体,用乙酸乙酯溶解后,上样硅胶层析柱,以体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂,洗脱3个柱体积,以体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测,收集Rf为0.3的流出液,蒸出溶剂后得到式(Ⅳ)所示中间体;所述稀释剂为二氯甲烷;所述缚酸剂为三乙胺;所述缩合剂为1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺;式(Ⅲ)所示化合物与6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉盐酸盐投料物质的量之比为
1:1‑1.5;所述式(Ⅲ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:40‑80;所述式(Ⅲ)所示化合物与缚酸剂投料物质的量之比为1:1‑3;所述式(Ⅲ)所示化合物与缩合剂投料物质的量之比为1:0.5‑3。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤S2按如下步骤进行:在装有温度计的50ml三口烧瓶中,氮气保护下,依次加入4‑氨基苯硼酸,催化剂,碱以及式(Ⅳ)所示中间体与稀释剂,在85℃反应12h,用滤纸过滤,有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜,滤出干燥剂后蒸出溶剂,得到固体,用乙酸乙酯溶解后,上样硅胶层析柱,以体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂,洗脱3个柱体积,以体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测,收集Rf为0.1的流出液,蒸出溶剂后得到式(Ⅴ)所示中间体;所述催化剂为四(三苯基膦)钯;所述碱为碳酸钾;所述稀释剂为甲苯;式(Ⅳ)所示化合物与4‑氨基苯硼酸投料物质的量之比为1:1‑1.5;式(Ⅳ)所示化合物与催化剂投料物质的量之比为1:0.001‑0.1;式(Ⅳ)所示化合物与碱投料物质的量之比为1:2‑5;式(Ⅳ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:30‑80。
7.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤S3按如下步骤进行:在装有温度计的50ml三口烧瓶中,加入式(Ⅴ)所示中间体,搅拌降温至0℃,加入缩合剂与稀释剂a,滴加缚酸剂,维持体系温度在0℃,同时滴加式(Ⅵ)所示化合物的稀释剂b溶液;控制滴加速度,使两者同时加完;滴加完毕,慢慢升至室温,在25℃反应18~24h,过滤,有机层水洗后用无水硫酸镁干燥过夜,滤出干燥剂后蒸出溶剂,得到固体,用乙酸乙酯溶解后,上样硅胶层析柱,以体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂,洗脱3个柱体积,以体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测,收集Rf为0.4的流出液,蒸出溶剂后得到式(Ⅰ)所示化合物;所述稀释剂a和稀释剂b均为二氯甲烷,用量以稀释剂a和稀释剂b总量计;所述缩合剂为1‑(3‑二甲胺基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺与1‑羟基苯并三唑以物质的量之比1:1的混合;所述缚酸剂为三乙胺;式(Ⅴ)所示中间体与缩合剂投料物质的量之比为1:0.2‑1;式(Ⅴ)所示中间体与稀释剂投料物质的量之比为1:40‑80;式(Ⅴ)所示中间体与缚酸剂投料物质的量之比为1:1‑3;式(Ⅴ)所示中间体与式(Ⅵ)所示化合物投料物质的量之比为1:1‑1.5。
8.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤S4按如下步骤进行:在装有温度计的50ml三口烧瓶中,依次加入式(Ⅶ)所示化合物,碱以及式(Ⅰ)所示化合物与稀释剂,在25℃反应5h,过滤,有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜,滤出干燥剂后蒸出溶剂,得到固体,用乙酸乙酯溶解后,上样硅胶层析柱,以体积比10:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂,洗脱3个柱体积,以体积比1:1的石油醚:乙酸乙酯为展开剂进行薄层层析监测,收集Rf为0.5的流出液,蒸出溶剂后得到式(Ⅱ)所示化合物;所述碱为碳酸钾;所述稀释剂为甲苯;式(Ⅰ)所示化合物与式(Ⅶ)所示化合物投料物质的量之比为1:1‑1.5;式(Ⅰ)所示化合物与碱投料物质的量之比为1:1‑5;式(Ⅰ)所示化合物与稀释剂投料物质的量之比为1:30‑80。
9.一种权利要求1所述苯甲酰胺类化合物在制备P‑gp抑制剂中的应用。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述抑制剂为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂。