1.一种肽类树形分子载药体系,其特征在于,包括酶响应肽类树形分子‑吉西他滨偶联物和阿霉素,所述酶响应肽类树形分子‑吉西他滨偶联物和阿霉素的质量比为10:1‑1:10;
所述酶响应肽类树形分子‑吉西他滨偶联物的结构如下所示:
其中, 为PEG。
2.根据权利要求1所述的肽类树形分子载药体系,其特征在于,所述酶响应肽类树形分子‑吉西他滨偶联物和阿霉素的质量比为2:1‑1:2。
3.根据权利要求1所述的肽类树形分子载药体系,其特征在于,所述酶响应肽类树形分子‑吉西他滨偶联物的合成步骤如下所示:(1)Boc‑(Lys‑Glu)‑Ome的合成,包括如下步骤:
在氮气保护下,Boc‑Lys用DCM溶解冰浴下加入TFA,待温度升至室温后继续反应,反应结束后抽干TFA,加入无水乙醚洗涤、干燥;在氮气保护下,将脱Boc的Lys与Boc‑Glu(OMe)‑OH、EDC、HOBT溶解在DMF中,冰浴下加入DIPEA反应,反应结束后,加入乙酸乙酯,依次使用饱和NaHCO3溶液、0.5 M盐酸溶液、饱和NaCl溶液萃取,萃取完成后用无水硫酸镁对反应产物进行干燥、过滤,减压浓缩,在正己烷中重结晶,过滤、干燥得固体产物Boc‑(Lys‑Glu)‑Ome;
(2)N3‑GFLG‑GEM的合成,包括如下步骤:
在避光、氮气保护条件下,将N3‑GFLG‑OH、盐酸吉西他滨、HBTU、HOBT依次溶解于DMF中,在冰浴条件下加入DIPEA,待温度升至室温后继续反应,反应结束后加入乙酸乙酯,依次使用饱和NaHCO3溶液、0.5 M盐酸溶液、饱和NaCl溶液萃取,萃取完成后用无水硫酸镁对反应产物进行干燥、过滤,得到的反应产物蒸发出有机溶剂,随后用正己烷进行重结晶,过滤得到固体产物,真空干燥箱中室温干燥,得N3‑GFLG‑GEM;
(3)酶响应肽类树形分子‑吉西他滨偶联物的合成,包括如下步骤:
(3.1)Boc‑G3‑Alkyne的合成:用甲醇将步骤(1)得到的Boc‑(Lys‑Glu)‑OMe溶解,在冰浴条件下缓慢滴加NaOH溶液,蒸出甲醇,加入0.5 M盐酸溶液调节pH至2‑3,然后透析,收集透析袋中的固体,冷冻干燥,得Boc‑(Lys‑Glu)‑OH;在氮气保护下,将Boc‑(Lys‑Glu)‑OH、EDC、HOBT依次溶解于DMF中;同时在冰浴条件下加入炔丙胺和DIPEA室温反应;反应结束后加入0.5 M盐酸溶液调节pH至中性,然后将其透析,收集透析袋中的固体,冷冻干燥,得Boc‑(Lys‑Glu)‑Alkyne;
(3.2)Boc‑(Lys‑Glu)‑PEG的合成:用Boc‑(Lys‑Glu)‑Alkyne合成Boc‑(Lys‑Glu)‑PEG;
(3.3)PEG‑(Lys‑Glu)‑Alkyne的合成:用Boc‑(Lys‑Glu)‑PEG合成PEG‑(Lys‑Glu)‑Alkyne;
(3.4)PEG‑(Lys‑Glu)‑GFLG‑GEM 的合成:
用超纯水将L‑抗坏血酸钠溶解,在氮气保护下,将PEG‑(Lys‑Glu)‑Alkyne、步骤(2)制备得到的N3‑GFLG‑GEM、CuSO4·5H2O依次溶解于二甲亚砜中;在冰浴条件下将L‑抗坏血酸钠注入上述反应中,在油浴锅中反应,然后将其透析,收集透析袋中的固体,冷冻干燥,即得酶响应肽类树形分子‑吉西他滨偶联物。
4.根据权利要求3所述的肽类树形分子载药体系,其特征在于,步骤(3.2)中,用超纯水将L‑抗坏血酸钠溶解,在氮气保护下,将Boc‑(Lys‑Glu)‑Alkyne、N3‑PEG、CuSO4·5H2O依次溶解于二甲亚砜中;在冰浴条件下将L‑抗坏血酸钠注入上述反应中,在油浴锅中反应,然后将其透析,收集透析袋中的固体,冷冻干燥,即得Boc‑(Lys‑Glu)‑PEG。
5. 根据权利要求3所述的肽类树形分子载药体系,其特征在于,步骤(3.3)中,在氮气保护下,将Boc‑(Lys‑Glu)‑PEG用DCM完全溶解,在冰浴条件下加入TFA,待温度升至室温后继续反应,反应结束后抽干TFA,加入无水乙醚洗涤、干燥;在氮气保护下,将脱Boc的(Lys‑Glu)‑PEG、HBTU、HOBT、己炔酸依次溶解于DMF中,在室温下反应,反应结束后,在冰浴条件下用0.5 M盐酸溶液调节pH至中性,然后将其透析,收集透析袋中的固体,冷冻干燥,即得PEG‑(Lys‑Glu)‑Alkyne。
6. 根据权利要求3所述的肽类树形分子载药体系,其特征在于,步骤(2)中,用甲醇将N3‑GFLG‑OMe完全溶解,冰浴下加入NaOH反应,蒸出甲醇,加入0.5 M盐酸溶液调节pH至2‑3,加入乙酸乙酯萃取,加入饱和NaCl溶液洗涤三次,萃取完成后用NaCl溶液对其进行洗涤,重复三次,洗涤得到的有机溶液用无水硫酸镁对其进行干燥,得到的反应产物用旋转蒸发仪旋出有机溶剂,随后用正己烷进行重结晶,过滤,真空干燥后得到N3‑GFLG‑OH。
7.一种根据权利要求1‑6任一项所述的肽类树形分子载药体系的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:将酶响应肽类树形分子‑吉西他滨偶联物溶解后,得到pGE水溶液;将阿霉素溶于有机溶剂中,完全溶解后,缓慢滴加至pGE水溶液中,即得肽类树形分子载药体系。
8.根据权利要求7所述的肽类树形分子载药体系的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂包括二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或几种。
9.一种根据权利要求1‑6任一项所述的肽类树形分子载药体系的应用,其特征在于,用于制备递送一种或多种治疗剂的药物制剂。