1.一种疏水药物‑马来酰亚胺(MAL)衍生物,其特征在于:所述疏水药物‑马来酰亚胺
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(MAL)衍生物通式为:疏水药物‑COO/COOO‑R‑COO/COOO‑R‑MAL,其中COO为酯键,COOO为碳
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酸酯键;R 和R为间隔基团,可以独立的为C1‑C10的饱和烷烃碳链或含有杂原子O、S、N的C1‑C10烷烃碳链。
2.如权利要求1所述衍生物,其特征在于:所述疏水药物为含有羟基的疏水药物,优选紫杉醇(PTX)、多西紫杉醇(DTX)、卡巴他赛(CTX)、依托泊苷(VP16)、鬼臼毒素(PTT)或7‑乙基‑10‑羟基喜树碱(SN38)。
3.如权利要求1或2所述衍生物,其特征在于:所述疏水药物‑马来酰亚胺(MAL)衍生物
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的R优选C1‑C6烷烃碳链,R 优选C1‑C6烷烃碳链;优选的,所述“C1‑6烷烃碳链”是指具有1‑6个碳原子的饱和的直链或支链烃基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
4.如权利要求1所述衍生物,其特征在于:所述疏水药物‑马来酰亚胺(MAL)衍生物具有以下结构:
5.一种疏水药物‑MAL衍生物主动载药脂质体,包括权利要求1‑4任一项所述疏水药物‑MAL衍生物、磷脂、胆固醇、PEG化磷脂、水溶性巯基物质。
6.如权利要求5所述的脂质体,其特征在于:所述磷脂为蛋黄卵磷脂(EPC)、大豆磷脂、鞘磷脂、氢化大豆磷脂(HSPC)、二硬酯酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)等天然、半合成和全合成磷脂,优选为氢化大豆磷脂(HSPC);PEG化磷脂为PEG与DSPE通过酰胺键连接的偶合物,优选为DSPE‑PEG2000;水溶性巯基物质为含有巯基的水溶性物质,可以是但不限于含有半胱氨酸的二肽、三肽和谷胱甘肽(GSH),优选谷胱甘肽(GSH)。
7.如权利要求5或6所述疏水药物‑MAL衍生物主动载药脂质体的制备方法,包括如下步骤:(1)将磷脂、胆固醇和PEG化磷脂溶于乙醇中,在搅拌下,将磷脂的乙醇溶液滴加至巯基物质的水溶液中,于磷脂相变温度以上,通过挤出设备降低粒径,得到粒径均一的脂质体;
(2)通过透析、超滤或凝胶柱层析等方法,除去脂质体外水相中的巯基物质,建立膜内外巯基物质浓度梯度,得到内水相含有巯基物质的空白脂质体;
(3)将疏水药物‑MAL衍生物的药物溶液与空白脂质体于60℃进行搅拌孵育,得到主动载药脂质体,除去有机溶剂,即得到最终的疏水药物载药脂质体产品。
8.如权利要求7所述的方法,其特征在于:步骤(1)中所述巯基物质可以是但不限于含有半胱氨酸的二肽、三肽和谷胱甘肽(GSH);巯基物质水溶液的浓度为50‑500mM,优选
400mM;pH 4.0‑7.4,优选4.0‑6.0。
9.如权利要求7或8所述的方法,其特征在于:步骤(3)中所述药物溶液为药物的有机溶液,其中有机溶液为能够与水互溶的有机溶液,可以为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二甲基亚砜和N,N‑二甲基甲酰胺,优选乙醇;进一步,有机溶剂的用量可以为1%‑20%,优选5%‑10%。
10.如权利要求1‑4任一项所述疏水药物‑马来酰亚胺(MAL)衍生物或5‑6任一项所述主动载药脂质体在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用。