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专利号: 2022100275047
申请人: 浙大宁波理工学院
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-08-12
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:

(1)以2,4‑二氯苯胺为原料,在0℃下进行硝化反应,将反应产物加入到冰水混合物中析出沉淀,然后在异丙醇/水混合溶剂中结晶,得到2,4‑二氯‑5‑硝基苯胺;

(2)将2,4‑二氯‑5‑硝基苯胺、二氯甲烷和三乙胺搅拌均匀,得到混合液,往混合液中滴加乙酰氯,室温下搅拌反应,得到反应混合物,将反应混合物进行分离纯化,得到N‑(2,4‑二氯‑5‑硝基苯基)乙酰胺;

(3)采用氯化亚锡对N‑(2,4‑二氯‑5‑硝基苯基)乙酰胺进行还原硝基反应,分离纯化后,得到N‑(5‑氨基‑2,4‑二氯苯基)乙酰胺;

(4)将N‑(5‑氨基‑2,4‑二氯苯基)乙酰胺进行重氮化反应,反应结束后将反应产物分离纯化,得到N‑(2,4‑二氯‑5‑肼基苯基)乙酰胺;

(5)将N‑(2,4‑二氯‑5‑肼基苯基)乙酰胺进行重氮基还原反应,反应结束后过滤,将固体产物水洗后再真空干燥,得到N‑(2,4‑二氯‑5‑(3‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)苯基)乙酰胺;

(6)将N‑(2,4‑二氯‑5‑(3‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)苯基)乙酰胺、碳酸钾和四丁基溴化铵加入到DMF中,搅拌并升温至120℃,向反应混合物中通入一氯二氟甲烷气体,所述一氯二氟甲烷气体与N‑(2,4‑二氯‑5‑(3‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,

2,4‑三唑‑1‑基)苯基)乙酰胺的摩尔比为(1.2‑1.6):1,通气结束后,120℃下继续搅拌反应,反应结束后降温,将反应产物分离纯化,得到N‑(2,4‑二氯‑5‑(4‑ 二氟甲基‑3‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)苯基)乙酰胺;

(7)将N‑(2,4‑二氯‑5‑(4‑ 二氟甲基‑3‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)苯基)乙酰胺加入到盐酸溶液中,升温至100℃进行反应,反应结束后冷却至室温,得到反应液,将反应液pH值调至10,然后用乙酸乙酯萃取两次以上,合并乙酸乙酯层,用无水硫酸钠干燥后,过滤,再除去乙酸乙酯,得到4,5‑二氢‑3‑甲基‑1‑(2,4‑二氯‑5‑氨基苯基‑4‑二氟甲基‑1,2,4‑三唑‑5(1H)‑酮。

2.如权利要求1所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,所述异丙醇/水混合溶剂中,异丙醇与水的体积比为3:1。

3.如权利要求1所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述2,4‑二氯‑5‑硝基苯胺与乙酰氯的摩尔比为1:(1.1‑1.3)。

4.如权利要求1所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述分离纯化的方法为:将反应混合物加入到冰水混合物中,混合均匀后分液,将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤两次,再用水洗涤一次,然后干燥,过滤,除去二氯甲烷后,得到粗产物,将粗产物加入到由体积比为2:1的乙醇和水组成的混合溶液中结晶。

5.如权利要求1所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,所述还原硝基反应方法为:取200ml浓盐酸、0.6mol氯化亚锡和0.20mol的N‑(5‑硝基‑2,4‑二氯苯基)乙酰胺混合搅拌均匀,缓慢升温至85℃反应8小时。

6.如权利要求1所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,所述重氮化反应的方法为:将0.30mol的N‑(5‑氨基‑2,4‑二氯苯基)乙酰胺和200ml浓盐酸搅拌混合1小时后降温到‑10℃,氮气保护下滴加0.30mol亚硝酸钠溶于120ml水中形成的溶液,滴加完毕后相同温度下继续反应2小时,得到反应混合物,然后在‑10℃下将氯化亚锡170.65克(0.90mol)分批加入到反应混合物中,加完后搅拌反应1小时,然后升温到室温再继续反应3小时。

7.如权利要求1所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,分离纯化方法为:往得到的反应产物中加入饱和氢氧化钠溶液,调节pH为9,然后用二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,最后过滤,除去二氯甲烷。

8.如权利要求1所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(5)中,所述重氮基还原反应的方法为:将0.20mol的N‑(2,4‑二氯‑5‑肼基苯基)乙酰胺和200ml叔丁醇搅拌均匀后,室温下滴加40%的乙醛溶液66ml,滴加完毕后室温下搅拌反应2小时,将反应混合物冷却到0℃,加入0.30mol氰酸钠,然后滴加0.40mol冰醋酸,滴加过程中将反应混合物温度保持在0℃,滴加完毕后继续搅拌反应,直至TLC监测原料反应完全,再将反应混合物升至室温,滴加浓度为10%的次氯酸钠溶液148.8克,继续反应3小时后再冷却到0℃。

9.如权利要求1所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(6)中,所述N‑(2,

4‑二氯‑5‑(3‑甲基‑5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)苯基)乙酰胺、碳酸钾和四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:0.1。

10.如权利要求1至9任一项所述甲磺草胺中间体的合成方法,其特征在于,步骤(6)中,所述分离纯化的方法为:先减压蒸馏除去DMF,往剩下的产物中加入水,混合均匀后分别用

150ml乙酸乙酯萃取三次,合并乙酸乙酯相,用无水硫酸钠干燥后,过滤,旋蒸除去乙酸乙酯后,得到粗产物,将粗产物加入到由体积比为2:1的乙酸乙酯和正己烷组成的混合溶剂中结晶,得到最终产物。