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专利号: 2021114803072
申请人: 重庆医科大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2025-12-17
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.V化合物,结构如下:

R2为H原子或硝基。

2.一种拉罗替尼中间体式VI化合物的制备方法,VI化合物由权利要求1所述的V化合物在酸的作用下环合而成;所述式VI化合物结构式如下:R2为H原子或硝基。

3.权利要求1所述的V化合物作为合成权利要求2所述的VI化合物的原料或中间体的用途;或者作为VI化合物杂质对照品中的用途。

4.IV化合物,结构式如下:

R2为H原子或硝基。

5.权利要求4所述的IV化合物作为合成权利要求1所述的V化合物的原料或中间体的用途;或者作为V化合物杂质对照品中的用途。

6.III化合物,结构式如下:

R2为H原子或硝基;进一步,III化合物作为合成权利要求4所述的IV化合物的原料或中间体的用途;或者作为IV化合物杂质对照品中的用途。

7.II化合物,结构式如下:

R2为H原子或硝基。

8.如权利要求2所述拉罗替尼中间体式VI化合物的制备方法,其特征在于,采用如下反应路线:

R1为卤素,R2为H原子或硝基,R3为甲氧基或卤素;制备步骤如下:(1)以式I化合物为原料,在碱的作用下与2‑吡咯烷酮,偶联得到式II化合物;

(2)式II化合物与2,5‑二氟苯甲酸甲酯在碱的作用下得到式III化合物;

(3)式III化合物在酸的作用下开环得到式IV化合物;

(4)式IV化合物经还原剂还原其烷烃链上的羰基得到式V化合物;

(5)式V化合物在酸的作用下得到式VI化合物。

9.如权利要求8所述的方法,其特征在于:步骤(1)中所用的碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢化钠、氢化锂中的一种,优选的步骤(1)中所使用的碱为氢化钠,用量为(1.2~1.8)eq;步骤(2)中选用的碱为叔丁醇锂、叔丁醇钾、LDA、正丁基锂中的一种,优选的步骤(2)中所使用的碱为叔丁醇钾,(2.0~2.6)eq;步骤(3)中所用的酸选用盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种,优选的,步骤(3)中所使用的酸为盐酸;步骤(4)中的还原剂选用硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂中的一种,优选的,步骤(4)中所使用的还原剂为硼氢化钠;步骤(5)中选用的酸为、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种,优选的步骤(5)中所使用的酸为三氟甲磺酸;所述方法中步骤(1)所使用的溶剂选自DMF,THF,DCM,甲苯,1,4‑二氧六环,乙酸乙酯中的一种,进一步选用无水THF;步骤(2)中所使用的溶剂为无水THF,丙酮,乙腈,二氯甲烷,进一步选用无水THF;步骤(3)中使用的是盐酸溶液;步骤(4)使用的是无水甲醇,无水乙醇;步骤(5)使用的是1,2‑二氯乙烷。

10.如权利要求2所述的方法,其特征在于,按如下步骤进行:(1)制备1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)吡咯烷‑2‑酮将重蒸干燥好的溶剂溶解5‑氯吡唑并[1,5‑a]嘧啶并加入到用氮气保护下的三口瓶中,溶剂溶解2‑吡咯烷酮并加入到三口瓶中,20~30℃下加入适量的碱,将反应瓶转移至60~70℃下反应,反应结束后分离纯化得到1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)吡咯烷‑2‑酮,所用的碱为碳酸钠,碳酸钾,磷酸钾,碳酸铯,氢化钠,氢化锂中的一种,所用的溶剂为DMF,无水THF,DCM,甲苯,1,4‑二氧六环,乙酸乙酯中的一种;

(2a)制备(2,5‑二氟苯基)(2‑羟基‑1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑吡咯‑3‑基)甲酮

将1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)吡咯烷加入以氮气保护条件下的三口瓶中,加入干燥好的溶剂在‑20~‑78℃下搅拌,加入适量的碱搅拌20~30min,加入另一原料2,5‑二氟苯甲酸甲酯反应2~4h制得3‑(2,5‑二氟苯甲酰基)‑1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)吡咯烷‑2‑酮;所述的碱选自LDA,正丁基锂中的一种;所使用的溶剂为无水THF;

(2)制备(2,5‑二氟苯基)(2‑羟基‑1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑吡咯‑

3‑基)甲酮

将1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)吡咯烷加入以氮气保护条件下的三口瓶中,加入干燥好的溶剂在20~30℃搅拌加入适量的碱搅拌(20~30min),加入另一原料2,5‑二氟苯甲酸甲酯反应2~3h分离纯化得到3‑(2,5‑二氟苯甲酰基)‑1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)吡咯烷‑2‑酮;所述的碱为叔丁醇锂,叔丁醇钾中的一种,所使用的溶剂为无水THF。

(3)制备1‑(2,5‑二氟苯基)‑4‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑氨基)丁‑1‑酮;

将(2,5‑二氟苯基)(2‑羟基‑1‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑吡咯‑3‑基)甲酮,加入酸溶液中,在70~90℃下反应4~6h分离纯化得到1‑(2,5‑二氟苯基)‑4‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑氨基)丁‑1‑酮;所述所用的酸为盐酸,硝酸,硫酸,甲酸,乙酸,三氟乙酸,三氟甲磺酸中的一种的水溶液;

(4)制备1‑(2,5‑二氟苯基)‑4‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑氨基)丁‑1‑醇将1‑(2,5‑二氟苯基)‑4‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑氨基)丁‑1‑酮加入溶解与无水乙醇中,加入还原剂反应1~2h制得1‑(2,5‑二氟苯基)‑4‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑氨基)丁‑1‑醇;

(5)制备5‑(2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷‑1‑基)吡唑并[1,5‑A]嘧啶将1‑(2,5‑二氟苯基)‑4‑(吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑5‑氨基)丁‑1‑醇溶于溶剂中,加入酸在

60~80℃反应4~8h制得制备5‑(2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷‑1‑基)吡唑并[1,5‑A]嘧啶;所述的酸为甲酸,乙酸,三氟乙酸,三氟甲磺酸中的一种。