1.一种3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
(i)以乙酰乙酸乙酯与1‑溴‑2‑氯乙烷为原料,于碱性条件下发生取代反应得到2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯;
(ii)2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯与2‑氨基吡啶在催化剂作用下反应制得目标产物3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮;
反应路线如下:
步骤(i)所使用的碱选自氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇镁的一种或几种组合;步骤(ii)所使用的催化剂选自LiCl、BiCl2、咪唑盐酸盐、盐酸、氯化铁的一种或几种组合。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(i)所使用的碱为氢化钠,进一步,氢化钠的用量为1.2eq;步骤(ii)所使用的催化剂为咪唑盐酸盐,进一步,咪唑盐酸盐的用量为
0.5eq。
3.如权利要求1或2所述的方法,其特征在于:步骤(i)所使用的溶剂选自DMF、THF、DCM、甲苯、乙醇、石油醚的一种或几种组合,优选DMF。
4.如权利要求1‑3任一项所述的方法,其特征在于:步骤(i)制备2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯的反应分两步进行,先活化,活化时的温度为‑70~0℃(优选‑20℃),然后再升高温度反应,反应温度为25~120℃(优选100℃),反应时间为10‑16h(优选10‑12h);步骤(ii)反应温度为70~150℃(优选100~110℃),反应时间为6‑10h(优选6h)。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,按如下步骤进行:(i)制备2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯:将干燥后的溶剂加入氮气保护条件下的三口反应瓶中,于‑70~0℃分批次(两次或三次)加入碱,再逐滴加入溶剂稀释2倍后的乙酰乙酸乙酯溶液,控制温度继续搅拌反应30‑
60min后,将反应瓶移到室温搅拌,直到反应液恢复至室温,一次性加入1‑溴‑2‑氯‑乙烷,于
25~120℃反应完全,分离纯化得2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯;所述碱为氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇镁的一种;所使用的溶剂为DMF、THF、DCM、甲苯、乙醇、石油醚的一种;
(ii)制备3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮:将2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯、2‑氨基吡啶和催化剂加入到反应瓶中,控制温度70~150℃反应6‑10h,制得3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮;所述催化剂选自LiCl、BiCl2、咪唑盐酸盐、盐酸、氯化铁的一种。
6.化合物2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯,其结构为:
7.如权利要求6所述化合物的制备方法,其特征在于:以乙酰乙酸乙酯与1‑溴‑2‑氯乙烷为原料,于碱性条件下发生取代反应得到2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯;所述碱选自氢氧化钾、氢化钠、碳酸钾、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇镁的一种或几种组合。
8.如权利要求6所述化合物2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯在作为合成3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的原料或中间体中的用途。
9.如权利要求6所述化合物2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯在作为3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的杂质对照品中的用途。
10.如权利要求6所述化合物2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯在作为利培酮的杂质对照品中的用途。