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专利号: 2020106927098
申请人: 苏州明锐医药科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-06-16
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种度维尼西(Duvelisib)的制备方法,其中度维尼西的化学结构式如下:

其特征在于其制备方法包括如下步骤:2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺与1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐在氯化亚铁的作用下发生氧化反应生成

2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺;所述2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺与氯丙酮在1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯作用下发生环氧化反应生成2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺;所述2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺在四苯基卟啉合铁三氟甲磺酸盐作用下发生重排反应生成2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺;所述2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺在氯化氢作用下发生环合反应生成3-乙酰基-8-氯-2-苯基-异喹啉-1(2H)-酮;所述3-乙酰基-8-氯-2-苯基-异喹啉-1(2H)-酮与6-氨基-

9H-嘌呤在对甲苯磺酸的催化作用下发生亚胺化反应生成3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮;所述3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮在手性催化剂和助催化剂作用下发生氢化反应生成度维尼西。

2.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述氧化反应的投料比为2-氯-6-甲基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(1~3当量)和氯化亚铁(0.1~0.5当量)。

3.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述氧化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈或二氧六环;所述氧化反应的温度为0~100℃。

4.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述环氧化反应的投料比为

2-氯-6-甲酰基-N-苯基苯甲酰胺(1当量)、氯丙酮(1~2当量)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(1~2当量)。

5.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于环氧化反应的溶剂为苯、甲苯、乙腈、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷;所述环氧化反应的温度为-50~

0℃。

6.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述重排反应的投料比为2-(3-乙酰基环氧乙烷-2-基)-6-氯-N-苯基苯甲酰胺(1当量)和四苯基卟啉合铁三氟甲磺酸盐(0.01~0.05当量)。

7.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述重排反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环;所述重排反应的温度为50~150℃。

8.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述环合反应的投料比为2-氯-6-(2,3-丁二酮)-N-苯基苯甲酰胺(1当量)和氯化氢(2~4当量)。

9.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述环合反应的溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇或异丙醇;所述环合反应的温度为50~150℃。

10.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述亚胺化反应的投料比为

3-乙酰基-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(1当量)、6-氨基-9H-嘌呤(1~2当量)和对甲苯磺酸(1-3当量)。

11.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述亚胺化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈或二氧六环;所述亚胺化反应的温度为50~150℃。

12.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述氢化反应的投料比为3-(N-9H-嘌呤乙酰基亚胺)-8-氯-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮(1当量)、手性催化剂(0.05~0.15当量)和助催化剂(0.05~0.15当量)。

13.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述氢化反应的手性催化剂为(S)-6,12-双(3,5-二特丁基苯基)-9-亚甲基-9,10-二羟基-8H-二萘[2,1-f:1',2'-h][1,5]二氧代环壬烷;助催化剂为二(五氟苯基)硼烷。

14.根据权利要求1所述度维尼西的制备方法,其特征在于所述氢化反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷;所述氢化反应的温度为0~100℃。