1.一种玻玛西尼中间体,其特征在于其化学名称为6-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑,化学式如式(II)所示:
2.根据权利要求1所述式(II)所示玻玛西尼中间体,其特征在于其第一制备方法包括如下步骤:1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟-乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生第一缩合反应制得1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮;所述1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮与N-异丙基乙酰胺在第一卤化剂及第一缚酸剂作用下发生第一脒化反应制得N-[2,6-二氟-4-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒;所述N-[2,6-二氟-4-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒在第一碱促进剂作用下发生第一环合反应制得玻玛西尼中间体6-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)。
3.根据权利要求2所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法,其特征在于:所述第一缩合反应的原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟-乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1∶2-6;所述第一缩合反应的反应温度为55-180℃;所述第一缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求2所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法,其特征在于:所述第一脒化反应的原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮与N-异丙基乙酰胺的投料摩尔比为1∶1-3;所述第一脒化反应的第一卤化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、二氯亚砜;所述第一脒化反应的第一缚酸剂为三乙胺、吡啶、
2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,
4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷;所述第一脒化反应的温度为55-140℃;所述第一脒化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。
5.根据权利要求2所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法,其特征在于:所述第一环合反应的第一碱促进剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠;所述第一环合反应的温度为100-160℃;所述第一环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
6.根据权利要求1所述式(II)所示玻玛西尼中间体,其特征在于其第二制备方法包括如下步骤:1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟-乙酮与N-异丙基乙酰胺在第二卤化剂及第二缚酸剂作用下发生第二脒化反应生成N-[2,6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒;所述N-[2,6-二氟-4-(2-氟-乙酮-1-基)苯基]-N’-异丙基-乙脒在第二碱促进剂作用下发生第二环合反应制得6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑;所述6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行第二缩合反应制得玻玛西尼中间体6-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑(II)。
7.根据权利要求6所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法,其特征在于:所述第二脒化反应的原料1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-氟-乙酮与N-异丙基乙酰胺的投料摩尔比为1∶1-3;所述第二脒化反应的第二卤化剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、二氯亚砜;所述第二脒化反应的第二缚酸剂为三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、二异丙基乙胺、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷;所述第二脒化反应的温度为70-130℃;所述第二脒化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷或二甲亚砜。
8.根据权利要求6所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法,其特征在于:所述第二环合反应的第二碱促进剂为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠;所述第二环合反应的温度为90-140℃;所述第二环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮或二甲亚砜。
9.根据权利要求6所述式(II)所示玻玛西尼中间体的制备方法,其特征在于:所述第二缩合反应的原料6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的投料摩尔比为1∶2-6;所述第二缩合反应的反应温度为
50-150℃;所述第二缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。
10.一种以权利要求1至9任一项所述式(II)中间体6-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑制备玻玛西尼(Bemaciclib,I)的方法,其制备包括如下步骤:5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-2-氨基吡啶与单氰胺发生胍基化反应生成N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍;所述N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍与式(II)中间体6-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑在第三碱促进剂作用下发生第三环合反应制得玻玛西尼(I)。
11.根据权利要求10所述玻玛西尼的制备方法,其特征在于:所述胍基化反应的温度
50-100°;所述胍基化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或甲苯。
12.根据权利要求10所述玻玛西尼的制备方法,其特征在于:所述第三环合反应的原料N-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)吡啶-2-基]硝酸胍与式(II)中间体6-(3-N,N-二甲基氨-2-氟-2-丙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并咪唑的投料摩尔比为1∶05-1.5;所述第三环合反应的第三碱促进剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠或乙醇钠;所述第三环合反应的温度为60-130℃;所述第三环合反应的溶剂为甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇或叔丁醇。