1.一种一锅法合成硝酸益康唑的方法,其特征在于,包括以下步骤:
以1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和咪唑为原料,K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ为多组份无机载体试剂,PEG-200Ⅰ为相转移催化剂,通过N-烷基化反应,得到中间体混合物;在所述中间体混合物中加入对氯氯苄,并在K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、PEG-200Ⅱ和K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ作用下通过O-烷基化反应,除杂,酸化,重结晶得到硝酸益康唑。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成硝酸益康唑的方法,其特征在于,所述中间体混合物具体是通过以下步骤制得:将K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、咪唑、甲苯Ⅰ和PEG-200Ⅰ混合,升温回流分水25~35min后,降温至
60℃,加入1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇和甲苯Ⅱ的混合液,升温至71~73℃,反应3~
3.5h,过滤,水洗,合并滤液和洗液,静置分出有机层,有机层除杂,得到中间体混合物;
所述K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ:咪唑质量比为2.6~3.4:1,K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ:甲苯Ⅰ质量比为1:
1.8~2.4,咪唑:PEG-200Ⅰ质量比为8.9~18.8:1,K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇质量比为0.8~1.1:1,1-(2,4-二氯苯基)-2-氯-乙醇:甲苯Ⅱ质量比为0.6~0.75:
1。
3.根据权利要求1所述的一锅法合成硝酸益康唑的方法,其特征在于,所述硝酸益康唑具体是通过以下步骤制得:向得到的全部所述中间体混合物中加入K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ、异丙醇、PEG-200Ⅱ,升温回流分水25~35min,降温至67℃,加入对氯氯苄和甲苯Ⅲ的混合液,在66~68℃反应1h,补加K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ,在66~68℃反应2~2.5h后,经过过滤、水洗、合并滤液和洗液静置分出有机层,有机层除杂、浓硝酸酸化、重结晶,制得硝酸益康唑;
所述咪唑:K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ质量比为1:3.3~4.4,K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ:异丙醇:PEG-
200Ⅱ质量比为3.3~6.3:1:0.02~0.06,异丙醇:对氯氯苄质量比为1:1.8~3,对氯氯苄:甲苯Ⅲ质量比为2.1~3.9:1,甲苯Ⅲ:K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ质量比为1:1.4~4。
4.根据权利要求3所述的一锅法合成硝酸益康唑的方法,其特征在于,所述重结晶溶剂为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成硝酸益康唑的方法,其特征在于,所述K2CO3/KOH/A12O3Ⅰ、K2CO3/KOH/A12O3Ⅱ和K2CO3/KOH/A12O3Ⅲ均是通过以下步骤制得:将K2CO3、KOH溶于水,加入A12O3,60~65℃搅拌保温1h,蒸发溶剂,干燥即可制得;所述K2CO3:KOH:水:A12O3质量比为18:7:22:29。