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专利号: 2017112305470
申请人: 陕西思尔生物科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2025-10-14
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种镍催化合成磷酸泰地唑利的方法,其特征在于它由下述步骤组成:(1)将式I化合物、碱、羟基保护试剂按摩尔比为1:1.1~1.5:1.1~1.5,在40~60℃下反应6~12小时,分离纯化,得到式II化合物;

式II中PG代表羟基保护基团;

(2)在无水无氧、-78℃下,将烷基锂的正己烷溶液滴入式II化合物的四氢呋喃溶液中,滴加完后反应30~60分钟,再加入无水卤化锌的四氢呋喃溶液,继续搅拌反应20~30分钟,将反应液升至室温,然后加入式IV化合物、膦配体和镍源,室温反应6~18小时,用甲醇淬灭反应,得到式V化合物;

上述的镍源是双-(1,5-环辛二烯)镍、溴化镍、碘化镍或氯化镍,其中镍源是溴化镍、碘化镍或氯化镍时需加入镍源摩尔量1.5~2.5倍的异丙基氯化镁;

上述的膦配体为三苯基磷、三环己基膦、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、双[(2-二苯基膦基)苯基]醚或1,1'-双(二苯基膦)二茂铁;

(3)将式V化合物在氟试剂下进行脱保护,制备泰地唑利;

(4)将泰地唑利与三氯氧膦反应得到磷酸泰地唑利。

2.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法,其特征在于:在步骤(1)中,所述的羟基保护试剂为对碱稳定的硅基化试剂或烷基醚化试剂。

3.根据权利要求2所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法,其特征在于:所述的硅基化试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、苯基二甲基氯硅烷中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法,其特征在于:在步骤(1)中,所述的碱为咪唑、吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法,其特征在于:在步骤(2)中,所述式II化合物、烷基锂、无水卤化锌、式IV化合物、镍源、膦配体的摩尔比为1:1:1.1~

1.2:0.4~0.6:0.025~0.05:0.03~0.06。

6.根据权利要求5所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法,其特征在于:所述的卤化锌为氯化锌、溴化锌或碘化锌。

7.根据权利要求5所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法,其特征在于:在步骤(2)中,所述的烷基锂为正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂。

8.根据权利要求1所述的镍催化合成磷酸泰地唑利的方法,其特征在于:在步骤(3)中,所述的氟试剂为氟化铯、氟化钾、四丁基氟化胺中的任意一种。