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专利号: 2018100511895
申请人: 上海仁实医药科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2026-10-22
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,包括以下步骤:

步骤一,化合物2的合成:往反应瓶中依次加入联苯、第一有机溶剂、丙酰氯,充分搅拌,冷却降温,当温度降至5-10℃后,开始缓慢加入氯化铝,加完后室温搅拌4-6小时,然后冷却降温至0-10℃,滴加水淬灭反应,静置分层,分去水相,有机相再用水搅拌洗涤两次,有机相旋干,旋干后用第二有机溶剂重结晶,烘干得到化合物2;

步骤二,化合物3的合成:往反应瓶中加入化合物2、第三有机溶剂,搅拌,冷却降温至

10-15oC,开始滴加硼氢化钠水溶液,加完后室温搅拌2-4小时,反应完后加入乙酸乙酯、水和浓盐酸,搅拌后静置分层,有机相再用水洗涤两次,除去水相,有机相旋干,得到化合物3;

步骤三,化合物4的合成:往反应瓶中依次加入化合物3、第四有机溶剂和对甲苯磺酸,充分搅拌,加热升温至80-90oC并维持反应3-6小时,冷却降温至15-30oC,加入乙酸乙酯、水,搅拌后静置分层,分去水相,有机相再用水洗涤两次,除去水相,有机相直接用于下一步反应;

步骤四,化合物5的合成:把步骤三得到的有机相转移到氢化釜中,加入钯碳氢化,加热升温,保持35-45oC搅拌10-15小时,反应结束后,冷却降温至15-30oC,抽滤,滤饼用乙酸乙酯淋洗,抽干后将滤液旋干得到化合物5粗品,用甲醇重结晶,得到白色固体即为化合物5;

步骤五,化合物6的合成:往反应瓶中依次加入化合物5、第五有机溶剂、氯化铁,充分搅拌,慢慢加入液溴,恒温20-30oC并维持反应15-20小时后,加入质量浓度为10%-20%的氢氧化钠水溶液淬灭反应,搅拌后静置分层,有机相再用水洗涤两次,除去水相,有机相旋干,得到化合物6的粗品,在甲醇里打浆,降温过滤,沉淀烘干后得到白色固体即为化合物6;

所述合成工艺如下反应式进行:

。

2.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述第一有机溶剂为二氯乙烷、二氯甲烷、氯苯、甲苯中的任意一种。

3.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述第二有机溶剂为乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸异丙酯/正庚烷中的任意一种组合。

4.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述第三有机溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯乙烷、二氧六环中的任意一种;

所述第四有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃中的任意一种。

5.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述第五有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸中的任意一种。

6.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述步骤一具体包括,化合物2的合成:往反应瓶中依次加入1当量联苯、第一有机溶剂、1.0-1.15当量丙酰氯,第一有机溶剂与联苯的重量比为3-5:1,充分搅拌,冷却降温,当温度降至5-10℃后,开始缓慢加入1.05-1.3当量氯化铝,加完后室温搅拌4-6小时,然后冷却降温至0-10℃,滴加水淬灭反应,静置分层,分去水相,有机相再用水搅拌洗涤两次,有机相旋干,旋干后用第二有机溶剂重结晶,烘干得到化合物2。

7.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述步骤二具体包括,化合物3的合成:往反应瓶中加入1当量化合物2、第三有机溶剂,第三有机溶剂与化合物2重量比为3-5:1,搅拌,冷却降温至10-15oC,开始滴加硼氢化钠水溶液,硼氢化钠水溶液由0.5-0.6当量硼氢化钠和0.5-1当量水组成,加完后室温搅拌2-4小时,反应完后加入5-7当量乙酸乙酯、3-4当量水和1.5当量浓盐酸,搅拌后静置分层,有机相再用水洗涤两次,除去水相,有机相旋干,得到化合物3。

8.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述步骤三具体包括,化合物4的合成:往反应瓶中依次加入化合物3、第四有机溶剂、0.1-0.2当量对甲苯磺o酸,第四有机溶剂的加入量是化合物2的重量的3-6倍,充分搅拌,加热升温至80-90C并维持反应3-6小时,冷却降温至15-30oC,加入3-5当量乙酸乙酯、3-4当量水,搅拌后静置分层,分去水相,有机相再用水洗涤两次,除去水相,有机相直接用于下一步反应。

9.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述步骤四具体包括,化合物5的合成:把步骤三得到的有机相转移到氢化釜中,加入0.05-0.2当量钯碳氢化,加热升温,保持35-45oC搅拌10-15小时,反应结束后,冷却降温至15-30oC,抽滤,滤饼用乙酸乙酯淋洗,抽干后将滤液旋干得到化合物5粗品,用甲醇重结晶,得到白色固体即为化合物5。

10.根据权利要求1所述的4-溴-4'-丙基联苯的合成工艺,其特征在于,所述步骤五具体包括,化合物6的合成:往反应瓶中依次加入1当量化合物5、第五有机溶剂、0.1-0.3当量氯化铁,第五有机溶剂与化合物5的重量比为4-6:1,充分搅拌,慢慢加入1.1-1.2当量液溴,恒温20-30oC并维持反应15-20小时后,加入质量浓度为10%-20%的氢氧化钠水溶液淬灭反应,搅拌后静置分层,有机相再用水洗涤两次,除去水相,有机相旋干,得到化合物6的粗品,在甲醇里打浆,降温过滤,沉淀烘干后得到白色固体即为化合物6。