1.一种如式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:
(1)以甲苯、丁二酸酐为原料,在Lewis酸的催化下发生傅克酰基化反应经后处理A得到式(Ⅱ)所示的化合物;
(2)将步骤(1)制得的式(Ⅱ)所示的化合物在强酸催化作用下与甲醇发生酯化反应经后处理B得到式(Ⅲ)所示化合物;
(3)将步骤(2)制得的式(Ⅲ)所示化合物的苯甲基氧化经后处理C得到式(Ⅳ)所示化合物;所述苯甲基氧化所用催化剂为N-羟基邻苯二甲酰亚胺和乙酸钴,所用氧化剂为氧气;
(4)将步骤(3)制得的式(Ⅳ)所示化合物的1-氧代丁羰基还原经后处理D得到式(Ⅴ)所示化合物;所述1-氧代丁羰基还原反应使用金属催化剂在极性有机溶剂A中进行;
(5)将步骤(4)制得的式(Ⅴ)所示化合物的丁基甲酯侧链还原成醇经后处理E得到式(Ⅵ)所示化合物;所述丁基甲酯侧链还原成醇反应使用还原剂在极性有机溶剂B中进行;
(6)将步骤(5)制得的式(Ⅵ)所示化合物的丁基醇侧链氧化成丁醛侧链经后处理F得到式(Ⅶ)所示化合物;所述丁基醇侧链氧化成丁醛侧链反应使用氧化剂在非极性有机溶剂A中进行;
(7)将步骤(6)制得的式(Ⅶ)所示化合物与甲醇发生酯化反应经后处理G得到式(Ⅷ)所示化合物;所述酯化反应是在脱水剂和极性有机溶剂C的存在下进行;
(8)将步骤(7)制得的式(Ⅷ)所示化合物的丁醛侧链羰基的α位碳进行溴代反应经后处理H得到式(Ⅰ)所示化合物;所述溴代反应使用溴化剂在非极性有机溶剂B中进行。
2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述Lewis酸为三氯化铝、三氯化铁、氯化锌或三氟化硼中的一种或一种以上的组合;所述傅克酰基化反应温度为20~80℃,反应时间为1~10小时;步骤(2)中所述强酸为浓硫酸、浓盐酸、对甲基苯磺酸或氯化亚砜的一种或一种以上的组合;所述酯化反应的时间为6~30小时。
3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(3)中所述式(Ⅲ)所示化合物:N-羟基邻苯二甲酰亚胺:乙酸钴的理论物质的量比为1:0.2:0.025。
4.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(1)中所述甲苯、丁二酸酐的物质的量比为1:5.7;步骤(2)中所述式(Ⅱ)所示的化合物:甲醇:强酸质量比=1:10:1;步骤(4)中所述式(Ⅳ)所示化合物:金属催化剂的质量比为1:0.1;步骤(5)中所述还原剂为硼氢化钠和氯化铝,所述式(Ⅴ)所示化合物:硼氢化钠:氯化铝理论物质的量比为1:2.5:2.5;步骤(6)中式(Ⅵ)所示化合物:氧化剂理论物质的量比为1:2;步骤(7)中式(Ⅶ)所示化合物:脱水剂的质量比为1:0.67;步骤(8)中溴化剂的物质的量与式(Ⅷ)所示化合物的理论物质的量比为0.5~1:1。
5.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(4)中所述金属催化剂选自钯、铜、镍、铂、钌、铑及其负载催化剂中的一种或一种以上的组合;所述极性有机溶剂A选自碳原子数1~5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或一种以上的组合。
6.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(5)中所述极性有机溶剂B选自碳原子数1~5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,
4-二氧六环中的一种或一种以上的组合。
7.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(6)中所述氧化剂选自氯络酸吡啶鎓盐、重铬酸吡啶鎓盐、二氧化锰中的一种或一种以上的组合;所述非极性有机溶A剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、苯、氯仿中的一种或一种以上的组合。
8.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(7)中所述脱水剂为浓硫酸、氯化亚砜或二环己基碳二亚胺;所述极性有机溶剂C选自碳原子数1~5的醇、乙腈、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或一种以上的组合。
9.如权利要求1所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:步骤(8)中所述溴化剂选自溴素、二溴巴比妥酸、N-溴代丁二酰亚胺中的一种或一种以上的组合;所述非极性有机溶剂B选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、苯、氯仿中的一种或一种以上的组合所述溴化剂的物质的量与式(Ⅷ)所示化合物的理论物质的量比为0.5~1。
10.如权利要求1~9之一所述的式(Ⅰ)所示的培美曲塞二钠关键中间体的制备方法,其特征在于:所述后处理A为:将反应液加入到0.5~2mol/L冰盐酸淬灭,过滤,滤饼用甲苯和冰水依次洗涤,抽干滤饼并用乙酸乙酯溶解,溶解后搅拌下滴加石油醚析晶,加毕后再搅拌,过滤,烘干即得相应目标产物;
所述后处理B为:反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性,用乙醚萃取,合并有机相,减压下旋蒸至干即得相应目标产物;
所述后处理C与D均为:将反应液过滤,滤液减压浓缩,浓缩液溶解于乙酸乙酯,搅拌下滴加到石油醚析晶,加毕后再搅拌,过滤,滤饼烘干即得相应目标产物;
所述后处理E为:将反应液缓缓加入到0.5~2mol/L冰盐酸淬灭,搅拌,再用乙酸乙酯萃取,合并有机相,减压浓缩至干即得相应目标产物;
所述后处理F为:将反应液在减压条件下浓缩后即得相应目标产物;
所述后处理G为:用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液pH至5~6,乙酸乙酯萃取,合并有机相,用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压旋蒸至干,即得相应目标产物;
所述后处理H为:反应液用硅藻土过滤,滤液依次用焦亚硫酸钠、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,洗涤后分液出有机相,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压旋蒸至干,即得相应目标产物。