1.一种式(I)所示的甲硝唑衍生物及其药学上可接受的盐,
其中:
对于式(I)所示的A类化合物,
R可相同或不同,独立的选自:氢、卤素、氰基、硝基、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷基、卤代C1~C6烷氧基、芳基、芳氧基等;或者两个相邻的R连在一起形成3-8元环;所述芳基、芳氧基任选被一个或多个取代基取代,所述取代基独立的选自:C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、硝基、氰基、卤素、卤代C1~C6烷基、卤代C1~C6烷氧基;n为0-4的整数。
2.根据权利要求1所述的甲硝唑衍生物及其药学上可接受的盐,其中,n为2或3。
优选地,所述两个R与所连接的碳形成3-6元环,例如环戊基、苯环、吡啶环。更优选地,所述两个R与所连接的吡啶环形成喹啉环、喹唑啉环等。更优选为喹唑啉环。
3.根据权利要求1或2所述的甲硝唑衍生物及其药学上可接受的盐,其中式(I)所述的化合物选自:
4.根据权利要求1-3任一项所述的甲硝唑衍生物及其药学上可接受的盐,其中,药学上可接受的盐包括与无机酸形成的盐,如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐;也包括与有机酸形成的盐,如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐或氨基酸盐和链烷酸盐如醋酸盐,HOOC-(CH2)m-COOH及类似盐,其中m是0-4的盐。
5.一种药物组合物,其包括权利要求1-4中任一项所述的甲硝唑衍生物或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。
优选地,所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为制剂形式,优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
优选地,所述制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
7.一种权利要求1-4任一项所述的甲硝唑化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其中所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症。更优选地,所述肿瘤或癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌,和胰腺癌等,更是非小细胞肺癌中的应用。
9.一种权利要求1-4任一项的式(I)所示的甲硝唑化合物的制备方法,其特征在于:所述的方法包括如下步骤:
式(I)所示的A类化合物由如下的过程制备:
R取代吡啶-甲酸(X=OH)或R取代吡啶甲酰氯(X=Cl)和甲硝唑为原料,在有机溶剂、缚酸剂中反应制备:其中,X为OH、Cl,R,n如权利要求1-4任一项所定义;
式(I)所示的B类化合物由如下的过程制备:
2-喹啉甲酸(X=OH)或2-喹啉甲酰氯(X=Cl)和甲硝唑为原料,在有机溶剂、缚酸剂中反应制备:其中,X为OH、Cl,R,n如权利要求1-4任一项所定义;
如果需要保护,可以将式(I)所示的A类化合物中的任何官能团予以保护。