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专利号: 2014100673463
申请人: 中国科学院福建物质结构研究所
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2025-08-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种式I所示的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐其中:R1、R2、R3、R4、Z和n代表的基团如以下各项所述:(1)R1、R2可以相同,也可以不同;分别选自氢,C1~C6烷氧基,卤代C1~C6烷氧基,C1~C6烷氧基C1~C6烷氧基,C3-C8环烷氧基;

(2)Z选自O、NH、S;

(3)R3选自氢、卤素,氰基,硝基,C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤代C1~C6烷基;

(4)R4选自卤素;

(5)n为0-5的整数。

2.根据权利要求1所述的衍生物及其药学上可接受的盐其中:R1、R2、R3、R4、Z和n代表的基团为:(1)R1和R2均为甲氧基;

(2)Z选自O、NH;

(3)R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基;

(4)R4选择氯;

(5)n为0、1、2的整数。

3.根据权利要求1或2所述的衍生物及其药学上可接受的盐,其中所述的衍生物选自:

6,7-二甲氧基-2-氯-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-三氟甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(2,4-二甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(2-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉;

6,7-二甲氧基-2-氯-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉。

4.一种药物组合物,其包括权利要求1-3中任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。

6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为制剂形式;所述制剂为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物,其特征在于,所述制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。

8.根据权利要求7所述的药物组合物,其特征在于,所述制剂选自分散片、肠溶片、咀嚼片或口崩片。

9.一种权利要求1-3任一项所述的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于抗癌症药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用,其中所述的癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的下列癌症:膀胱癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌和胰腺癌。

11.一种权利要求1-3任一项的式I所示的喹唑啉衍生物的制备方法,其特征在于:所述的方法包括如下步骤:

6,7-二甲氧基-2,4-二氯喹唑啉和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式II)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)为原料,在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备:如果需要,可以将式(II)和(III)中的任何官能团予以保护;

并且其后,如果有必要以任何次序:

(1)除去任何保护剂,和

(2)形成式I化合物的药学上可接受的盐。