利索能及
我要发布
收藏
专利号: 2015100274260
申请人: 新乡医学院
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2024-12-10
缴费截止日期: 暂无
联系人

摘要:

权利要求书:

1.一种蓝萼甲素的葡萄糖衍生物,该类衍生物具有式I或式II所示结构:

其中,R1为氢或甲氧基,R2各自独立的为氢或乙酰基,n为0或1。

2.根据权利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述衍生物为式Ia-Ic:

3.根据权利要求1所述的衍生物,其特征在于,所述衍生物为式IIa-IIc所示化合物:

4.一种制备权利要求1-3任一项所述的衍生物的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:步骤1,全乙酰化溴代葡萄糖和全乙酰化叠氮葡萄糖的制备:以葡萄糖为原料,通过乙酰化、溴代、叠氮化反应得到全乙酰化溴代葡萄糖和全乙酰化叠氮葡萄糖;

步骤2,含末端炔基或羧基的苯甲醛衍生物的制备:以取代羟基苯甲醛为原料,通过与

3-溴丙炔发生亲核取代反应,得到含末端炔基的苯甲醛衍生物,或与氯乙酸发生亲核取代反应,得到含羧基的苯甲醛衍生物;

步骤3,取代苯甲醛乙酰葡萄糖苷的制备:以步骤1制备的全乙酰化叠氮葡萄糖和步骤2制备的含末端炔基的苯甲醛衍生物为原料,通过click反应,得到含三氮唑基团的取代苯甲醛乙酰葡萄糖苷;

或,以步骤1制备的全乙酰化溴代葡萄糖和步骤2制备的含羧基的苯甲醛衍生物或取代羟基苯甲醛为原料,通过亲核取代反应,得到重要的中间产物,取代苯甲醛乙酰葡萄糖苷;

步骤4,蓝萼甲素葡萄糖衍生物的制备:以步骤3制备的取代苯甲醛乙酰葡萄糖苷和蓝萼甲素为原料,通过缩合反应,得到目标产物蓝萼甲素的葡萄糖衍生物Ia-Ic、IIa-IIc。

5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:

步骤1,全乙酰化溴代葡萄糖和全乙酰化叠氮葡萄糖的制备:葡萄糖与乙酸钠按摩尔比为1:1.0-1:2.0混匀,在乙酸酐中加热回流2-3h,反应结束后冷却,加入冰水析出白色固体,过滤,用5-6倍量的蒸馏水洗涤,干燥,得到全乙酰化葡萄糖;所得全乙酰化葡萄糖溶于二氯甲烷,滴加溴化氢-乙酸溶液,室温反应20-30h,之后加入冰水结束反应,二氯甲烷萃取,有机层依次用蒸馏水、饱和碳酸氢钠、食盐水洗涤,干燥、减压浓缩,得到全乙酰化溴代葡萄糖;所得全乙酰化溴代葡萄糖溶于有机溶剂,加入叠氮化钠,60-90℃反应5-12h,冷却至室温,加入冰水析出固体,过滤,干燥,得全乙酰化叠氮葡萄糖;

步骤2,含末端炔基或羧基的苯甲醛衍生物的制备:取代羟基苯甲醛与3-溴丙炔按摩尔比为1:1-1:2于有机溶剂中搅拌溶解,加入0.6-1摩尔当量的无水碳酸钾,催化量的碘化钾,

40-60℃反应6-10小时,反应结束后加入反应液等体积的蒸馏水,乙酸乙酯萃取,萃取液无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩,硅胶柱层析分离纯化,石油醚-乙酸乙酯体系洗脱,得到含末端炔基的苯甲醛衍生物;

取代羟基苯甲醛置于5%氢氧化钠溶液,调节pH值为8-9,逐滴加入1.4-1.6倍量的氯乙酸的饱和碳酸钾溶液,再加入催化量的碘化钾,加热回流至溶液呈橘黄色后继续反应2-4小时,停止反应,体系冷却至室温,浓盐酸调节溶液pH值为1-2,沉淀析出,抽滤,5-6倍量的蒸馏水洗涤多次,所得固体乙醇-水重结晶,真空干燥后,得到含羧基的苯甲醛衍生物;

步骤3,取代苯甲醛乙酰葡萄糖苷的制备:步骤1中所得全乙酰化叠氮葡萄糖与步骤2中所得含末端炔基的苯甲醛衍生物以摩尔比为1:1.0-1:1.5溶于有机溶剂,冰浴条件下加入催化量的硫酸铜、L-抗坏血酸钠,室温条件下反应0-5h,加入1.5-2倍反应液体积的蒸馏水,乙酸乙酯萃取,依次用蒸馏水、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,减压浓缩,柱层析分离纯化,石油醚-乙酸乙酯体系洗脱,得含三氮唑基团的取代苯甲醛乙酰葡萄糖苷;

或,步骤1中所得全乙酰化溴代葡萄糖和步骤2中所得含羧基的苯甲醛衍生物或取代羟基苯甲醛以摩尔比1:1.0-1:1.5溶解于有机溶剂,再加入1.0-1.5倍物质的量四丁基溴化铵和饱和碳酸钾溶液或5%氢氧化钠溶液调节pH为8-10,50-80℃反应2-10h,冷却至室温后,二氯甲烷萃取,依次用蒸馏水、饱和氯化铵、饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,浓缩,柱层析分离纯化,石油醚-乙酸乙酯体系洗脱,得到取代苯甲醛乙酰葡萄糖苷;

步骤4,蓝萼甲素葡萄糖衍生物的制备:步骤3中所得取代苯甲醛乙酰葡萄糖苷与蓝萼甲素以摩尔比为1:0.5‐1:1.5溶于有机溶剂,酸性条件下反应1‐5h,加入二氯甲烷萃取,依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水进行洗涤,无水MgSO4干燥,过滤,浓缩,柱层析分离纯化,石油醚/乙酸乙酯体系洗脱,得到终产物Ia‐Ic、IIa‐IIc。

6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤1中:所述的有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、1,4-二氧六环、二氯甲烷或氯仿;

所述步骤2中:所述的有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈或1,4-二氧六环。

7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤3中,所述的有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、正丁醇、正丁醇-水、二氯甲烷、氯仿或乙腈。

8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述步骤4中,所述酸性条件为无机酸、有机酸或非质子酸。

9.含权利要求1-3任一项所述的衍生物的制剂,其特征在于,所述制剂由该衍生物与药学上可接受的载体组成。

10.权利要求1-3任一项所述的衍生物或权利要求9所述的制剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

11.根据权利要求10所述的应用,其特征在于,所述肿瘤为肝癌、宫颈癌、白血病、绒毛膜癌和肺癌。