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专利号: 2014108197658
申请人: 上海三帆生物医药科技有限公司
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2024-11-28
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.本发明的丹参酮类化合物具有下述通式

其中R1为CHO、COOH、COONa、COOR3、Br、I、Cl或NO2。

R2选自甲基,被R5单取代或多取代的C1-12的烷基,被R5单取代或多取代的C2-12的烯基,被R5单取代或多取代的C2-12的炔基,被R6单取代或多取代的C6-14的芳基,被R6单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R6单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R6单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R7单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R7单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。

R3为甲基,被R5单取代或多取代的C1-12的烷基,被R5单取代或多取代的C2-12的烯基,被R5单取代或多取代的C2-12的炔基,被R6单取代或多取代的C6-14的芳基,被R6单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R6单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R6单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R7单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R7单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环氢,被R4单取代或多取代的C1-12的烷基,被R4单取代或多取代的C2-12的烯基,被R4单取代或多取代的C2-12的炔基,被R5单取代或多取代的C6-14的芳基,被R5单取代或多取代的C7-16的芳烷基,被R5单取代或多取代的5-12个碳原子和杂原子的芳香杂环,被R5单取代或多取代的6-18个碳原子和杂原子的芳烷基杂环,被R6单取代或多取代的3-12个碳原子和杂原子的杂环,被R6单取代或多取代的4-18个碳原子和杂原子的烷基杂环。

R4选自R3。

R5选自:H,C(O),C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷 基),-C(O)N(C1-4的烷 基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基 )C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍。

R6选自:H,C1-6的烷基,卤代的C1-6的烷基,C2-6的烯基,C2-6的炔基,C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷基),-C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍。

R7选自:H,C(O),C1-6的烷基,卤代的C1-6的烷基,C2-6的烯基,C2-6的炔基,C1-6的烷氧基,-NH2,-NH(C1-4的烷基),-N(C1-4的烷基)2,-C(O)NH2,-C(O)NH(C1-4的烷基),-C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)H,-N(C1-4的烷基)C(O)C1-4的烷基,-NHC(O)C1-4的烷基,-NHC(O)OC1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)OC1-4的烷基,-NHC(O)NH2,-N(C1-4的烷基)C(O)NH2,-NHC(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)NH C1-4的烷基,-N(C1-4的烷基)C(O)N(C1-4的烷基)2,-NHC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(O)H,-C(O)C1-4的烷基,-C(O)OH,-C(O)OC1-4的烷基,-OC(O)C1-4的烷基,-OC(O)NH C1-4的烷基,-OC(O)N(C1-4的烷基)2,-C(NOH)C1-4的烷基,-C(NOH)H,-C(NOC1-4的烷基)C1-4的烷基,-C(NOC1-4的烷基)H,-OH,-NO2,-N3,-CN,-S(O)0-3H,-S(O)0-3C1-4的烷基,-SO2NH2,-SO2NH(C1-4的烷基),-SO2N(C1-4的烷基)2,-N(C1-4的烷基)SO2C1-4的烷基,-NHSO2C1-4的烷基,-P(O)(OH)2,-P(O)(OC1-4的烷基)OH,-P(O)(OC1-4的烷基)2,脒,胍,或者它们药学上可接受的盐。

2.丹参酮类化合物A类化合物,其特征在于按照如下步骤进行:

(1)在反应瓶中加入丹参酮I,二甲基甲酰胺,三氯氧磷,在30-100摄氏度下反应1-10小时,反应液倒入冰水中,过滤,粗品经硅胶柱层析得产物丹参酮I甲醛。其中原料丹参酮I、二甲基甲酰胺、三氯氧磷得摩尔比为1∶1-5∶2-5,反应温度为30-100摄氏度,反应时间1-30小时。

(2)在反应瓶中加入丹参酮I甲醛,丙酮、四丁基溴化铵和质量浓度为5%的高锰酸钾水溶液,在20-80摄氏度,反应1-30小时,过滤,母液用盐酸调节pH为5,收集沉淀,硅胶柱层析得丹参酮I甲酸。其中丹参酮I甲醛、四丁基溴化铵、5%高锰酸钾水溶液、丙酮得摩尔比为1∶0.05-0.2∶1-5∶5-30,反应温度为30-100摄氏度,反应时间1-30小时。

(3)在反应瓶中加入丹参酮I甲酸,无水乙醇、乙醇钠立即有固体析出,过滤得产物丹参酮甲酸钠。其中丹参酮I甲酸、无水乙醇、乙醇钠的摩尔比为1∶2-5∶2-5.反应温度为20-80摄氏度,反应时间0.1-2小时。

(4)在反应瓶中加入丹参酮I甲酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水乙醇、溶剂,在室温下反应1-20小时,过滤除去固体,滤液蒸干,硅胶柱层析,得丹参酮I甲酸乙酯。丹参酮I甲酸、二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、无水乙醇、溶剂的摩尔比为

1∶1-3∶0.05-0.2∶1-3∶5-50,反应温度0-80摄氏度。反应溶剂可以为二氯甲烷,四氢呋喃,氯仿,甲苯,乙醚中的1种或1种以上的混合溶剂。

(5)在反应瓶中加入丹参酮I、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸,反应1-10小时后倒入冰水中,析出大量黄色固体,过滤,水洗,干燥得产物丹参酮I硝基化合物。其中丹参酮I、乙酸酐、冰乙酸和发烟硝酸的摩尔比为1∶1-20∶2-20∶2-5。反应温度为-20摄氏度至30摄氏度。

(6)在反应瓶中加入丹参酮I、乙酸、卤代试剂,20-100摄氏度下反应1-10小时,加水,二氯甲烷萃取,蒸干得产物。卤代试剂为NBS,NCS,NIS或卤素单质。

3.丹参酮类化合物B类化合物,其特征在于按照如下步骤进行:

反应瓶中加入丹参酮I、R2取代的酰氯、三氯化铝、二氯甲烷,在20-100摄氏度下,反应

1-10小时,经硅胶柱层析得B类化合物。其中丹参酮I、R2取代的酰氯、三氯化铝、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-5∶0.1-2∶1-50。

4.丹参酮类化合物C类化合物,其特征在于按照如下步骤进行:

反应瓶中加入丹参酮I、酸酐、无水氯化铝、溶剂,在0-100摄氏度下反应1-10

小时,经硅胶柱层析得产物。其中丹参酮I、酸酐、无水氯化铝、溶剂的摩尔比为

1∶1-5∶0.1-2∶1-50。所述酸酐为丁二酸酐或戊二酸酐。所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。

上述产物按照权利要求2所述(4)的方法得到C类化合物。

5.丹参酮类化合物D类化合物,其特征在于按照如下步骤进行:

反应瓶中加入丹参酮I、α或β氯代羧酸酯、四氯化锆、溶剂,在0-100摄氏度下反应

1-10小时,经硅胶柱层析得产物。其中丹参酮I、α或β氯代羧酸酯、四氯化锆、溶剂的摩尔比为1∶1-5∶0.1-2∶1-50。所述溶剂为二氯甲烷或氯仿。

6.所述的衍生物,其可以用于治疗癌症、肿瘤多药耐药逆转剂及辅助用药、CYP1家族特异性抑制剂、心脑血管疾病、羧酸酯酶抑制剂、与雄性激素相关疾病、抗菌药等。