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专利号: 2014104453354
申请人: 中国科学院福建物质结构研究所
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2025-08-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种式(I)所示的喹啉衍生物,或其药学上可接受的盐,

其中:

Z选自O、S、NR1,其中R1为氢或C1~C6烷基;

R选自氢、卤素,氰基,硝基,C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤代C1~C6烷基;

n为0-5的整数,但不为下述化合物:

2.根据权利要求1的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐,其中:

Z选自O、NH;

R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、硝基或三氟甲基;

n为0、1、2、3的整数。

3.根据权利要求1-2任一项的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐,其中,式(I)所述的化合物选自:

4.根据权利要求1或2的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐,其中,药学上可接受的盐选自与无机酸形成的盐,或与有机酸形成的盐。

5.根据权利要求4的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐;草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸盐、氨基酸盐和链烷酸盐,其中,所述链烷酸盐选自醋酸盐,HOOC-(CH2)n-COOH,其中n是0-4的盐。

6.根据权利要求4的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐,其特征在于,所述药学上可接受的盐选自二磷酸盐。

7.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括权利要求1-6任一项的喹啉化合物或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。

8.根据权利要求7的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。

9.根据权利要求7或8所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为制剂形式。

10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述制剂选自固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。

11.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于,所述制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。

12.根据权利要求11所述的药物组合物,其特征在于,所述片剂选自分散片、肠溶片、咀嚼片或口崩片。

13.一种权利要求1-6任一项的喹啉化合物及其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。

14.根据权利要求13所述的应用,其中所述的肿瘤或癌症是与EGFR过度表达和/或活性过高相关的癌症。

15.根据权利要求13或14所述的应用,其特征在于,所述肿瘤或癌症选自:膀胱癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌,和胰腺癌。

16.根据权利要求15所述的应用,其特征在于,所述肿瘤或癌症选自非小细胞肺癌。

17.一种权利要求1-6任一项的式(I)所示的喹啉化合物及其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于:所述的方法包括如下步骤:对于Z为O或NH的式(I)化合物,采用X=OH的喹啉-2-甲酸或X=Cl的喹啉-2-甲酰氯和式(II)所示的3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑或式(III)所示的3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑为原料,在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备:

如果需要,可以将式(II)和式(III)中的任何官能团予以保护;

并且其后,如果有必要:

(1)除去任何保护剂,和

(2)形成式(I)化合物的药学上可接受的盐;

其中,n、R如权利要求1-6任一项所定义。

18.根据权利要求17的方法,其特征在于,式(II)所示的3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑或式(III)所示的3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑以取代苯甲醛为原料,通过如下系列反应制备:

或者,3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)通过如下的路线制备: