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专利号: 2014104453354
申请人: 中国科学院福建物质结构研究所
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2025-08-05
缴费截止日期: 暂无
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摘要:

权利要求书:

1.一种式(I)所示的喹啉衍生物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物其中:

Z选自O、S、NR1,其中R1为氢或C1~C6烷基;

R选自氢、卤素,氰基,硝基,C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤代C1~C6烷基;

n为0-5的整数。

2.根据权利要求1的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物其中:

Z选自O、NH;

R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、硝基或三氟甲基;

n为0、1、2、3的整数。

3.根据权利要求1-2任一项的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中,式(I)所述的化合物选自:

4.根据权利要求1-3任一项的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中,药学上可接受的盐包括与无机酸形成的盐,如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐;也包括与有机酸形成的盐,如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸和链烷酸盐如醋酸盐,HOOC-(CH2)n-COOH及其类似盐,其中n是0-4的盐。

5.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括权利要求1-4任一项的喹啉化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。

优选地,所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。

6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为制剂形式,优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。

优选地,所述制剂选自片剂(分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片)、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。

7.一种权利要求1-6任一项的喹啉化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用,其中所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症。更优选地,所述肿瘤或癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌,和胰腺癌等,更是非小细胞肺癌中的应用。

9.一种权利要求1-8任一项的式(I)所示的喹啉化合物的制备方法,其特征 在于:所述的方法包括如下步骤:喹啉-2-甲酸(X=OH)或喹啉-2-甲酰氯(X=Cl)和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式II)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)为原料,在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备:如果需要,可以将式(II)和式(III)中的任何官能团予以保护。

对于Z为S的式(I)化合物,可采用相应丙炔硫醇为原料,按照中间体(II)的制备过程来制备。

并且其后,如果有必要(以任何次序):

(1)除去任何保护剂,和

(2)形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。

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对于其中Z为NR 其他基团的式(I)化合物,也可以采取中间体(III)的制备过程的方法,只是采用不同的反应原料。

10.根据权利要求9的方法,其特征在于,

3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式II)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)以取代苯甲醛为原料,通过如下系列反应制备:

3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)也可以通过如下的路线制备: