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专利号: 2023116565133
申请人: 江苏海洋大学
专利类型:发明专利
专利状态:已下证
更新日期:2025-10-14
缴费截止日期: 暂无
联系人

摘要:

权利要求书:

1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中,

n为0、1、2或3;

4

R为卤素;

5

X为NR;

5

R为C1‑C6烷基;

环A为吡啶环;

m为0、1、2、3或4;

1‑1

各个R 各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;

2 3

R和R各自独立地为氢、卤素、C1‑C6烷基;

2 3 1‑1

当R为C1‑C6烷基,R为H时,R 各自独立地为‑CN或F;

2 3 1‑1

当R为H,R为卤素时,R 各自独立地为‑CN、C1‑C6烷基或F;

2 3 1‑1

当R为H,R为H或C1‑C6烷基时,R 各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基。

2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:

1‑1

(1)R 中,所述卤素为氟、氯、溴或碘;

1‑1

(2)R 中,所述C1‑C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基;

2 3

(3)R和R中,所述卤素为氟、氯、溴或碘;和

2 3

(4)R和R中,所述C1‑C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

3.如权利要求2所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:

1‑1

(1)R 中,所述卤素为氟或氯;

1‑1

(2)R 中,所述C1‑C6烷基为甲基;

2 3

(3)R和R中,所述卤素为氟;

2 3

(4)R和R中,所述C1‑C6烷基为甲基。

2

4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,R 为氢或C1‑C6烷基。

5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐:

1‑1 2 3

其中,m、R 、环A、R和R的定义如权利要求1‑3中任一项所述。

2

6.如权利要求5所述的如式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,R为氢或C1‑C6烷基。

7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)或(I‑4)所示的化合物或其药学上可接受的盐:

1‑1 4

式(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)和(I‑4)中,m、R 、n、R和X的定义如权利要求1‑6中任一项所述。

8.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(I‑1‑1)、(I‑2‑1)、(I‑3‑1)或(I‑4‑

1)所示的化合物或其药学上可接受的盐:

1‑1 4

式(I‑1‑1)、(I‑2‑1)、(I‑3‑1)和(I‑4‑1)中,m、R 、n、R 和X的定义如权利要求1‑6中任一项所述。

9.如权利要求7所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述式(I‑1)为以下任一方案:方案1:m为0、1或2;

1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;

方案2:m为0、1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为F时,所述F位于吡啶环上N原子

1‑1

的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

方案3:m为0、1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为F时,所述F位于吡啶环上N原子的间位;

所述式(I‑2)为以下任一方案:m为0、1或2;

1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;

所述式(I‑3)为以下任一方案:方案1:m为1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;

方案2:m为1;

1‑1 1‑1 1‑1

R 为‑CN或F;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当R 为卤素时,所述F位于吡啶环上N原子的间位;

方案3:m为1;

1‑1

R 为F;所述F位于吡啶环上N原子的间位;

所述式(I‑4)为以下任一方案:方案1:m为0、1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原

1‑1

子的邻位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

方案2:m为0、1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原

1‑1 1‑1

子的邻位;当R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

方案3:m为0或1;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN或卤素;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;

方案4:m为0或1;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN或卤素;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当

1‑1

R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位。

10.如权利要求8所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述式(I‑1‑1)为以下任一方案:方案1:m为0、1或2;

1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;

方案2:m为0、1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为F时,所述F位于吡啶环上N原子

1‑1

的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

方案3:m为0、1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为F时,所述F位于吡啶环上N原子的间位;

所述式(I‑2‑1)为以下任一方案:m为0、1或2;

1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;

所述式(I‑3‑1)为以下任一方案:方案1:m为1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;

方案2:m为1;

1‑1 1‑1 1‑1

R 为‑CN或F;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当R 为卤素时,所述F位于吡啶环上N原子的间位;

方案3:m为1;

1‑1

R 为F;所述F位于吡啶环上N原子的间位;

所述式(I‑4‑1)为以下任一方案:方案1:m为0、1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原

1‑1

子的邻位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

方案2:m为0、1或2;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原

1‑1 1‑1

子的邻位;当R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

方案3:m为0或1;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN或卤素;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;

方案4:m为0或1;

1‑1 1‑1

各个R 为各自独立地为‑CN或卤素;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当

1‑1

R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位。

11.如权利要求7所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,

1‑1 1‑1 1‑1

R 为‑CN、F或C1‑C6烷基;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R

1‑1

为F时,所述卤素位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的邻位或间位;

所述如式(I‑2)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,

1‑1 1‑1

R 为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的邻位或间位;

所述如式(I‑3)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,

1‑1 1‑1 1‑1

R 为‑CN、F或C1‑C6烷基;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R

1‑1

为F时,所述卤素位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的邻位或间位;

所述如式(I‑4)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,

1‑1 1‑1

R 为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当

1‑1 1‑1

R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的邻位或间位。

12.如权利要求8所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I‑1‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,

1‑1 1‑1

当R 为F时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

所述如式(I‑2‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,

1‑1

当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

所述如式(I‑3‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,

1‑1 1‑1

当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当R 为F时,所述卤素位于吡啶环上N

1‑1

原子的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;

所述如式(I‑4‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,

1‑1 1‑1

当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位;

1‑1

当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位。

13.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1) 为

2

(2)R为氢或甲基;

3

(3)R为氢、氟或甲基。

14.如权利要求1‑13中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I)所示的化合物为如下任一结构:

15.一种如权利要求1‑14中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:在溶剂、催化剂和碱的存在下,将如式(II)所示的化合物和如式(III)所示的化合物进行如下所示的偶联反应,得到所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:

1‑1 2 3 4

其中,m、R 、环A、R、R、n、R和X的定义均如权利要求1‑7中任一项所述。

16.如权利要求15所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述反应在氮气保护下进行;

(2)所述溶剂为有机溶剂;

(3)所述催化剂为Pd催化剂;

(4)所述碱为碱式碳酸盐;

(5)所述偶联反应还进一步包括配体;

(6)所述如式(II)所示的化合物和所述如式(III)所示的化合物的摩尔比为1:0.8~1:

1.2;

(7)所述如式(II)所示的化合物和所述催化剂的摩尔比为1:0.1~1:0.5;

(8)所述如式(II)所示的化合物和所述碱的摩尔比为1:1~1:5;

(9)所述如式(II)所示的化合物和所述溶剂的摩尔体积比为0.01~0.05mol/L;

(10)所述偶联反应的反应温度为90~120℃;和(11)所述的偶联反应的时间为1~15h。

17.如权利要求16所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述溶剂为醚类溶剂;

(2)所述催化剂为二价Pd催化剂;

(3)所述碱为Cs2CO3;

(4)所述偶联反应配体为4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽;

(5)所述如式(II)所示的化合物和所述如式(III)所示的化合物的摩尔比为1:1;

(6)所述如式(II)所示的化合物和所述催化剂的摩尔比为1:0.25;

(7)所述如式(II)所示的化合物和所述碱的摩尔比为1:3.1;

(8)所述如式(II)所示的化合物和所述溶剂的摩尔体积比为0.025mol/L;

(9)所述偶联反应的反应温度为110℃;和(10)所述的偶联反应的时间为5h。

18.如权利要求16所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述溶剂为环醚类溶剂;

(2)所述催化剂为Pd(OAc)2。

19.如权利要求15所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,所述溶剂为1,4‑二氧六环或四氢呋喃。

20.如权利要求15所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述配体和所述催化剂的摩尔比为1:1~3:1;

(2)所述制备方法中,所述步骤为:依次加入所述如式(II)所示的化合物、所述如式(III)所示的化合物、所述催化剂、所述碱、所述配体和所述溶剂,在90~120℃的温度下,进行所述的偶联反应;和(3)所述制备方法还进一步包括如下后处理步骤:除去溶剂,分离纯化即可。

21.如权利要求20所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述配体和所述催化剂的摩尔比为2:1;

(2)所述的后处理步骤中:所述除去溶剂为减压除去;

所述分离纯化为柱层析分离;

所述柱层析分离的洗脱液为卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂。

22.如权利要求20所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷;

所述醇类溶剂为甲醇;

所述的卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的体积比为50:1~150:1。

23.一种药物组合物,其包含物质Z以及药用辅料;所述物质Z为如权利要求1‑14中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

24.一种物质Z或如权利要求23所述的药物组合物在制备抗乳腺癌、宫颈癌或肾癌的药物中的应用;

所述物质Z为如权利要求1‑14中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。