1.一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其中,
n为0、1、2或3;
4
R为卤素;
5
X为NR;
5
R为C1‑C6烷基;
环A为吡啶环;
m为0、1、2、3或4;
1‑1
各个R 各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;
2 3
R和R各自独立地为氢、卤素、C1‑C6烷基;
2 3 1‑1
当R为C1‑C6烷基,R为H时,R 各自独立地为‑CN或F;
2 3 1‑1
当R为H,R为卤素时,R 各自独立地为‑CN、C1‑C6烷基或F;
2 3 1‑1
当R为H,R为H或C1‑C6烷基时,R 各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:
1‑1
(1)R 中,所述卤素为氟、氯、溴或碘;
1‑1
(2)R 中,所述C1‑C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基;
2 3
(3)R和R中,所述卤素为氟、氯、溴或碘;和
2 3
(4)R和R中,所述C1‑C6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:
1‑1
(1)R 中,所述卤素为氟或氯;
1‑1
(2)R 中,所述C1‑C6烷基为甲基;
2 3
(3)R和R中,所述卤素为氟;
2 3
(4)R和R中,所述C1‑C6烷基为甲基。
2
4.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,R 为氢或C1‑C6烷基。
5.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
1‑1 2 3
其中,m、R 、环A、R和R的定义如权利要求1‑3中任一项所述。
2
6.如权利要求5所述的如式(I’)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,R为氢或C1‑C6烷基。
7.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)或(I‑4)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
1‑1 4
式(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)和(I‑4)中,m、R 、n、R和X的定义如权利要求1‑6中任一项所述。
8.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(I‑1‑1)、(I‑2‑1)、(I‑3‑1)或(I‑4‑
1)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
1‑1 4
式(I‑1‑1)、(I‑2‑1)、(I‑3‑1)和(I‑4‑1)中,m、R 、n、R 和X的定义如权利要求1‑6中任一项所述。
9.如权利要求7所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述式(I‑1)为以下任一方案:方案1:m为0、1或2;
1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;
方案2:m为0、1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为F时,所述F位于吡啶环上N原子
1‑1
的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
方案3:m为0、1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为F时,所述F位于吡啶环上N原子的间位;
所述式(I‑2)为以下任一方案:m为0、1或2;
1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;
所述式(I‑3)为以下任一方案:方案1:m为1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;
方案2:m为1;
1‑1 1‑1 1‑1
R 为‑CN或F;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当R 为卤素时,所述F位于吡啶环上N原子的间位;
方案3:m为1;
1‑1
R 为F;所述F位于吡啶环上N原子的间位;
所述式(I‑4)为以下任一方案:方案1:m为0、1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原
1‑1
子的邻位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
方案2:m为0、1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原
1‑1 1‑1
子的邻位;当R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
方案3:m为0或1;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN或卤素;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;
方案4:m为0或1;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN或卤素;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当
1‑1
R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位。
10.如权利要求8所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述式(I‑1‑1)为以下任一方案:方案1:m为0、1或2;
1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;
方案2:m为0、1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为F时,所述F位于吡啶环上N原子
1‑1
的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
方案3:m为0、1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为F时,所述F位于吡啶环上N原子的间位;
所述式(I‑2‑1)为以下任一方案:m为0、1或2;
1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;
所述式(I‑3‑1)为以下任一方案:方案1:m为1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、F或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;
方案2:m为1;
1‑1 1‑1 1‑1
R 为‑CN或F;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当R 为卤素时,所述F位于吡啶环上N原子的间位;
方案3:m为1;
1‑1
R 为F;所述F位于吡啶环上N原子的间位;
所述式(I‑4‑1)为以下任一方案:方案1:m为0、1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原
1‑1
子的邻位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
方案2:m为0、1或2;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原
1‑1 1‑1
子的邻位;当R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
方案3:m为0或1;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN或卤素;且当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;
方案4:m为0或1;
1‑1 1‑1
各个R 为各自独立地为‑CN或卤素;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当
1‑1
R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位。
11.如权利要求7所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,
1‑1 1‑1 1‑1
R 为‑CN、F或C1‑C6烷基;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R
1‑1
为F时,所述卤素位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的邻位或间位;
所述如式(I‑2)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,
1‑1 1‑1
R 为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的邻位或间位;
所述如式(I‑3)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,
1‑1 1‑1 1‑1
R 为‑CN、F或C1‑C6烷基;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R
1‑1
为F时,所述卤素位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的邻位或间位;
所述如式(I‑4)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,
1‑1 1‑1
R 为‑CN、卤素或C1‑C6烷基;当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当
1‑1 1‑1
R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的邻位或间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的邻位或间位。
12.如权利要求8所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I‑1‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,
1‑1 1‑1
当R 为F时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
所述如式(I‑2‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,
1‑1
当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
所述如式(I‑3‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,
1‑1 1‑1
当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当R 为F时,所述卤素位于吡啶环上N
1‑1
原子的间位;当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位;
所述如式(I‑4‑1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中,
1‑1 1‑1
当R 为‑CN时,‑CN位于吡啶环上N原子的邻位;当R 为卤素时,所述卤素位于吡啶环上N原子的间位;
1‑1
当R 为C1‑C6烷基时,C1‑C6烷基位于吡啶环上N原子的间位。
13.如权利要求1所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1) 为
2
(2)R为氢或甲基;
3
(3)R为氢、氟或甲基。
14.如权利要求1‑13中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述如式(I)所示的化合物为如下任一结构:
15.一种如权利要求1‑14中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:在溶剂、催化剂和碱的存在下,将如式(II)所示的化合物和如式(III)所示的化合物进行如下所示的偶联反应,得到所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
1‑1 2 3 4
其中,m、R 、环A、R、R、n、R和X的定义均如权利要求1‑7中任一项所述。
16.如权利要求15所述如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述反应在氮气保护下进行;
(2)所述溶剂为有机溶剂;
(3)所述催化剂为Pd催化剂;
(4)所述碱为碱式碳酸盐;
(5)所述偶联反应还进一步包括配体;
(6)所述如式(II)所示的化合物和所述如式(III)所示的化合物的摩尔比为1:0.8~1:
1.2;
(7)所述如式(II)所示的化合物和所述催化剂的摩尔比为1:0.1~1:0.5;
(8)所述如式(II)所示的化合物和所述碱的摩尔比为1:1~1:5;
(9)所述如式(II)所示的化合物和所述溶剂的摩尔体积比为0.01~0.05mol/L;
(10)所述偶联反应的反应温度为90~120℃;和(11)所述的偶联反应的时间为1~15h。
17.如权利要求16所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述溶剂为醚类溶剂;
(2)所述催化剂为二价Pd催化剂;
(3)所述碱为Cs2CO3;
(4)所述偶联反应配体为4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽;
(5)所述如式(II)所示的化合物和所述如式(III)所示的化合物的摩尔比为1:1;
(6)所述如式(II)所示的化合物和所述催化剂的摩尔比为1:0.25;
(7)所述如式(II)所示的化合物和所述碱的摩尔比为1:3.1;
(8)所述如式(II)所示的化合物和所述溶剂的摩尔体积比为0.025mol/L;
(9)所述偶联反应的反应温度为110℃;和(10)所述的偶联反应的时间为5h。
18.如权利要求16所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述溶剂为环醚类溶剂;
(2)所述催化剂为Pd(OAc)2。
19.如权利要求15所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,所述溶剂为1,4‑二氧六环或四氢呋喃。
20.如权利要求15所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述配体和所述催化剂的摩尔比为1:1~3:1;
(2)所述制备方法中,所述步骤为:依次加入所述如式(II)所示的化合物、所述如式(III)所示的化合物、所述催化剂、所述碱、所述配体和所述溶剂,在90~120℃的温度下,进行所述的偶联反应;和(3)所述制备方法还进一步包括如下后处理步骤:除去溶剂,分离纯化即可。
21.如权利要求20所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,其满足如下条件中的一个或多个:(1)所述配体和所述催化剂的摩尔比为2:1;
(2)所述的后处理步骤中:所述除去溶剂为减压除去;
所述分离纯化为柱层析分离;
所述柱层析分离的洗脱液为卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂。
22.如权利要求20所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法,其特征在于,所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷;
所述醇类溶剂为甲醇;
所述的卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的体积比为50:1~150:1。
23.一种药物组合物,其包含物质Z以及药用辅料;所述物质Z为如权利要求1‑14中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种物质Z或如权利要求23所述的药物组合物在制备抗乳腺癌、宫颈癌或肾癌的药物中的应用;
所述物质Z为如权利要求1‑14中任一项所述的如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。