1.一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:(1)化合物2 与Oxone(单过硫酸氢钾复合盐)在手性催化剂1和添加剂作用下发生不对称环氧化反应,得到手性环氧化合物3;
(2)化合物3与乙基氯化镁在催化剂2和助剂作用下发生顺式开环反应,得到化合物4;
(3)化合物4与NCS在硫脲类化合物催化下发生氯代反应得到化合物5;
(4)化合物5与金属镁反应先制成格氏试剂,然后与二氧化碳发生格氏反应,水解后制得化合物6;
(5)化合物6在碱作用下与醋酐反应,得到化合物7;
(6)化合物7与氢卤酸发生α‑卤代反应,即制得化合物1;具体的合成路线如下:;
其中,PG为氮原子的保护基Cbz、Boc、Fmoc、Troc、CF3CH2NHC=O;X为Cl或Br;R1和R2分别为H,C1~C4的烷基;
所述步骤(1)中的手性催化剂1为D‑果糖衍生酮,结构式为:;
所述步骤(1)中的添加剂为四丁基类季铵盐;
所述步骤(2)中的催化剂2为三氯化铁或三溴化铁;
所述步骤(2)中的助剂为TMEDA。
2.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中的催化剂1 用量为化合物2物质的量的10‑30%。
3.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中的四丁基类季铵盐添加剂选自四丁基硫酸氢胺,四丁基氯化铵,四丁基醋酸铵,四丁基磷酸二氢铵,四丁基碳酸氢铵,四丁基溴化铵,且其用量为化合物2物质的量的2‑6%。
4.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中的反应溶剂选自乙腈、DMM、DMA、DMAC、DMF其中一种或多种;同时在‑4 溶剂中还添加缓冲溶液,缓冲溶液由0.05 mol/L Na2B4O7.10H2O和4*10 mol/L Na2 (EDTA) 组成。
5.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征‑4 在于:所述的步骤(1)中的Oxone 溶在4*10 mol/L Na2 (EDTA) 中滴入,且其质量与化合物
2物质的量的比为0.6 0.9 g:1 mmol。
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6.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:所述的步骤(1)中的反应温度为‑20 0℃。
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7.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:所述的步骤(2)中的反应温度为‑5 10℃。
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8.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中的硫脲类化合物用量为化合物4物质的量的30‑50%。
9.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:所述的步骤(4)中的反应温度为 ‑10 10℃。
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10.根据权利要求1所述的一种手性3‑(2‑卤乙酰基)‑4‑乙基吡咯烷的制备方法,其特征在于:所述的步骤(5)中的反应温度为70‑100 ℃;碱为吡啶或三乙胺或三丁胺。