1.一种5‑(N‑取代吲哚‑5‑基)异噁唑‑3‑甲酸衍生物,其特征在于,为如式I‑4所示的化合物:;
式I‑4
2
式中,R为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、亚甲基环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基或邻甲基苄基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的5‑(N‑取代吲哚‑5‑基)异噁唑‑3‑甲酸衍生物,其特征在于,选自下式25‑46中的任意一种;
。
3.一种5‑(N‑取代吲哚‑5‑基)异噁唑‑3‑甲酸衍生物的制备方法,其特征在于,用于制备如权利要求1‑2任一项所述的5‑(N‑取代吲哚‑5‑基)异噁唑‑3‑甲酸衍生物,包括以下步骤:S1、将5‑碘‑异噁唑‑3‑羧酸酯、5‑吲哚硼酸、碱、催化剂和溶剂A混合,进行Suzuki偶联反应,得到式I‑1化合物;
式I‑1化合物的结构式为:
;
3
式I‑1中,R为C1‑C8烷基;
S2、将所述式I‑1化合物与氯磺酰异氰酸酯分散于溶剂B中,加入N,N‑二甲基甲酰胺,得到式I‑2化合物;
式I‑2化合物的结构式为:
;
3
式I‑2中,R为C1‑C8烷基;
S3、将所述式I‑2化合物与溴代物分散于溶剂C中,加入碱进行烷基化反应,得到式I‑3化合物;
式I‑3化合物的结构式为:
;
2
式I‑3中,R为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、亚甲基环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄3
基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基或邻甲基苄基中的任意一种,R为C1‑C8烷基;
S4、将所述式I‑3化合物进行碱性水解,得到式I‑4化合物;
式I‑4化合物的结构式为:
;
2
式I‑4中,R为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、烯丙基、异丁烯基、丙炔基、环丁基、环戊基、亚甲基环戊基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、对溴苄基、邻氯苄基、间氯苄基、邻氟苄基、间氟苄基或邻甲基苄基中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的5‑(N‑取代吲哚‑5‑基)异噁唑‑3‑甲酸衍生物的制备方法,其特征在于,步骤S1中,所述5‑碘‑异噁唑‑3‑羧酸酯、所述5‑吲哚硼酸、所述碱和所述催化剂的摩尔比为1:(1.2‑1.6):(1.5‑2.0):(0.02‑0.04),所述碱为碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯中的一种,所述催化剂为醋酸钯、四(三苯基膦)钯或双(三苯基膦)二氯化钯中的一种;
步骤S2中,所述式I‑1化合物、所述氯磺酰异氰酸酯和所述N,N‑二甲基甲酰胺的摩尔比为1:(1.1‑1.5):(5.0‑7.0),反应温度为0°C,反应时间为4‑6h。
5.根据权利要求3所述的5‑(N‑取代吲哚‑5‑基)异噁唑‑3‑甲酸衍生物的制备方法,其特征在于,步骤S3中,所述式I‑2化合物、所述溴代物和所述碱的摩尔比为1:(1.8‑2.5):(1.5‑3.0),反应温度为80‑110°C,反应时间为4‑8h,所述碱为碳酸钾或碳酸铯的一种。
6.如权利要求1‑2任一项所述的5‑(N‑取代吲哚‑5‑基)异噁唑‑3‑甲酸衍生物作为黄嘌呤氧化酶抑制剂在制备预防和/或治疗高尿酸血症和/或痛风药物方面的应用。
7.一种药物组合物,包括治疗有效量的如权利要求1‑2任一项所述的5‑(N‑取代吲哚‑
5‑基)异噁唑‑3‑甲酸衍生物和药学上可接受的辅料。