1.一种式(I)或式(II)所示的苯并咪唑类衍生物或其在药学上可接受的盐:
式(I)中:
1 2
R、R各自独立为H、卤素、C1‑C5直链或支链烷基或C1‑C5直链或支链烷氧基;
m为0、1或2;
式(II)中:
3 4
R、R各自独立为H、卤素、C1‑C5卤代烷基、C1‑C5直链或支链烷基或C1‑C5直链或支链烷氧基;
n为0、1或2。
2.如权利要求1所述的式(I)或式(II)所示的苯并咪唑类衍生物或其在药学上可接受
1 2 3 4
的盐,其特征在于:式(I)中,R 、R各自独立为H、F、Cl、CH3或OCH3;m为1;式(II)中,R 、R 各自独立为H、F、Cl、CF3、CH3或OCH3;n为1。
3.如权利要求1所述的式(I)或式(II)所示的苯并咪唑类衍生物或其在药学上可接受的盐,其特征在于:式(I)或式(II)所示的苯并咪唑类衍生物为下列化合物之一:
4.如权利要求1‑3任一项所述的式(I)或式(II)所示的苯并咪唑类衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗或预防MAO‑B过表达引发的疾病的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于:所述MAO‑B过表达引发的疾病为帕金森症或阿尔兹海默症。
6.如权利要求4所述的应用,其特征在于:所述式(I)或式(II)所示的苯并咪唑类衍生物为式b2、b3、b5、b6、b8或b12所示化合物;
7.式(I)所示苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:(1)将式2所示2‑氰甲基‑5‑羧基‑1H‑苯并咪唑溶于有机溶剂A中,依次加入碱性物质A和2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯,室温搅拌均匀后,加入式9所示苯胺类化合物,于室温下搅拌3‑18h,所得反应液A经后处理A,得到式3所示化合物;所述的式2所示2‑氰甲基‑5‑羧基‑1H‑苯并咪唑、碱性物质A、2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯与式9所示苯胺类化合物的物质的量之比为1:1~3:1~1.5:0.5~
1.5;所述的碱性物质A为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺中的一种或两种以上的混合物;所述的有机溶剂A为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物,所述的有机溶剂A的体积以所述的式2所示化合物的物质的量计为1~2mL/mmol;
(2)步骤(1)中所述式3所示化合物在浓盐酸中40℃下反应35‑50min,所得的反应液B经后处理B,得到式(I)所示苯并咪唑类衍生物;
1 2
式9、3、(I)中,R 、R各自独立为H、卤素、C1‑C5直链或支链烷基或C1‑C5直链或支链烷氧基;m为0、1或2。
8.如权利要求7所述的式(I)所示苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的有机溶剂A为乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷中的一种或两种以上的混合物;所述的有机溶剂A的体积以所述的式2所示化合物的物质的量计为1~
2mL/mmol;所述的后处理A为:加入饱和食盐水,用二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥;减压蒸馏除去溶剂,以体积比为30:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标中间体的洗脱液,浓缩,干燥,得到式3所示化合物;
步骤(2)中,所述浓盐酸的体积以所述的式3所示化合物的物质的量计为2~4mL/mmol;
所述后处理B为:将所述反应液B用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性,析出固体,抽滤,所得滤饼以体积比为20:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离,收集含目标化合物的洗脱液,浓缩,干燥,得到式(I)所示苯并咪唑类衍生物。
9.式(II)所示苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于所述方法包括以下步骤:S1:将式5所示化合物溶于溶剂D,加入2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯和碱性物质D,室温下搅拌5min后,加入氰基乙酸;于室温下搅拌5‑10h,得到的反应液D经后处理D,得到式6所示化合物;所示的式5所示化合物、2‑(7‑偶氮苯并三氮唑)‑N,N,N',N'‑四甲基脲六氟磷酸酯、碱性物质D与氰基乙酸的物质的量之比为1:1~2:1.5~
2.5:1~1.5;所述的溶剂D为水、甲苯、乙腈、二氯甲烷(DCM)、甲醇、乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或两种以上的混合物;所述的溶剂D的体积以所述的式5所示化合物的物质的量计为1~3mL/mmol;
S2:将步骤S1所述的式6所示化合物溶于混合溶剂E中,依次加入Zn粉和NH4Cl,在50℃下搅拌反应10min,得到的反应液E经后处理E,得到式7所示化合物;所示式6所示化合物、Zn粉与NH4Cl的物质的量之比为1:5~10:5~10;
S3:将步骤S2所述的式7所示化合物溶于乙酸中,回流反应2h,所得的反应液G经后处理G得到式8所示化合物;
S4:将步骤S3所述的式8所示化合物溶于溶剂Q中,依次加入质量分数为30%的双氧水、碱性物质Q,在25℃下搅拌3‑8h,所得的反应液Q经后处理Q,得到式(II)所示苯并咪唑类衍生物;所述的式8所示化合物、双氧水所含过氧化氢与碱性物质Q的物质的量之比为1:5~
12:0.2~0.5;
3 4
式5、6、7、8、(II)中,R 、R各自独立为H、卤素、C1‑C5卤代烷基、C1‑C5直链或支链烷基或C1‑C5直链或支链烷氧基;n为0、1或2。
10.如权利要求9所述的式(II)所示苯并咪唑类衍生物的制备方法,其特征在于:步骤S1中,所述的溶剂D为水、甲苯、乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物;所述的溶剂D的体积以所述的式5所示化合物的物质的量计为1~3mL/mmol;所述的碱性物质D为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺中的一种或两种以上的混合物;所述后处理D为:将所述反应液D减压蒸馏除去部分溶剂,抽滤,所得滤饼A用甲醇洗涤,所得滤饼B用甲醇打浆,抽滤,所得滤饼C干燥,得到式
6所示化合物;
步骤S2中,所述的混合溶剂E为水与有机溶剂E的混合溶剂,所述有机溶剂E为甲苯、乙腈、二氯甲烷、甲醇、乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺的一种或两种以上的混合物;所述的混合溶剂E的体积以所述的式6所示化合物的物质的量计为8~12mL/mmol;所述后处理E为:将所述反应液E抽滤,所得滤液减压蒸馏后,用二氯甲烷和饱和食盐水萃取,所得有机相用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,得式7所示化合物;
步骤S3中,所述的乙酸的体积以所述的式7所示化合物的物质的量计为5~8mL/mmol;
所述后处理G为:将所述反应液G用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取,所得有机相用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,得式8所示化合物;
步骤S4中,所述的溶剂Q为水、甲醇、乙腈、二氯甲烷、乙醇、二甲基亚砜、N,N‑二甲基甲酰胺中的一种或两种以上的混合物;所述的溶剂Q的体积以所述的式8所示化合物的物质的量计为1~3mL/mmol;所述的碱性物质Q为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或两种以上的混合物;所述的后处理Q为:向所述反应液Q中加入水析出固体,抽滤,所得滤饼以体积比20:1的二氯甲烷与甲醇的混合溶液为洗脱剂进行柱层析纯化,收集含目标化合物的洗脱液,浓缩,干燥,得到(II)所示苯并咪唑类衍生物。