1.一种褪黑素的制备方法,其特征在于,所述制备方法的通式如下:
2.根据权利要求1所述的褪黑素的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
1)在三口圆底烧瓶中,加入3‑氨基1‑丙基醇和HBr,3‑氨基1‑丙基醇、48%HBr的摩尔比为1:2.5~3.5,搅拌均匀升温至回流,回流反应时间14‑18小时,然后在真空下从混合物中蒸馏水和HBr后,进一步真空干燥得到棕色固体3‑溴丙胺氢溴酸盐;
2)在三口圆底烧瓶中,加入3‑溴丙胺氢溴酸盐、乙酸酐水溶,3‑溴丙胺氢溴酸盐、乙酸酐的摩尔比为1:0.9~1.2,搅拌均匀,冰水浴降温,往里面加入碳酸氢钠,控温反应;反应结束后用乙酸乙酯萃取,Na2SO4干燥混合物,收集有机相浓缩得到第一粗品,第一粗品采用硅胶快速柱色谱纯化产物N‑(3‑溴丙基)醋胺石;
3)在三口圆底烧瓶中,加入甲醇钠、MeOH搅拌均匀,甲醇钠的当量为0.5~1.0,再往圆底烧瓶里面滴加乙酰乙酸甲酯,加热回流后,再降温至零度以下,加入N‑(3‑溴丙基)醋胺石,N‑(3‑溴丙基)醋胺石、乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1~1.3,然后加热回流,反应结束后冷却真空浓缩,然后加入水、二氯甲烷萃取,Na2SO4干燥、然后浓缩得到产品5‑乙酰氨基‑2‑乙酰戊酸乙酯;
4)在三口圆底烧瓶中,加入对甲氧基苯胺、浓盐酸搅拌均匀,浓盐酸的当量为2.0~
3.0,降温冷却,加入亚硝酸钠水溶液,控温反应,得到对甲氧基苯重氮盐溶液;
5)在三口圆底烧瓶中,加入步骤3)得到的产品5‑乙酰氨基‑2‑乙酰戊酸乙酯、MeOH、乙酸钠、搅拌均匀,在室温搅拌反应,然后降温,往三口圆底烧瓶里面加入步骤4)的产品对甲氧基苯重氮盐溶液,在室温下搅拌反应;反应结束后,用二氯甲烷萃取,水洗涤至中性pH,浓缩得到产物;往浓缩得到的产物里面加入甲醇,转移到反应圆底烧瓶搅拌至回流反应,往圆底烧瓶中缓慢加入稀盐酸甲醇溶液,冷却低温析出固体,过滤,用冷甲醇洗涤得到第二粗品;将得到的第二粗品转移到三口圆底烧瓶中,往里面加入氢氧化钾水溶液,加热回流反应,TLC监测反应完全;缓慢加入稀盐酸酸化,回流反应,TLC监测反应完全,冷却,过滤得到褪黑素,其中,5‑乙酰氨基‑2‑乙酰戊酸乙酯、对甲氧基苯重氮盐的摩尔比为1:1.0~1.2。
3.根据权利要求2所述的褪黑素的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述的3‑氨基1‑丙基醇、48%HBr的摩尔比为1:3。
4.根据权利要求2所述的褪黑素的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述的回流反应时间为16小时。
5.根据权利要求2所述的褪黑素的制备方法,其特征在于,步骤2)中所述的3‑溴丙胺氢溴酸盐、乙酸酐的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求2所述的褪黑素的制备方法,其特征在于,步骤3)中所述的N‑(3‑溴丙基)醋胺石、乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1。
7.根据权利要求2所述的褪黑素的制备方法,其特征在于,步骤3)中所述的甲醇钠的当量为0.67。
8.根据权利要求2所述的褪黑素的制备方法,其特征在于,步骤4)中所述的浓盐酸的当量为2.43。
9.根据权利要求2所述的褪黑素的制备方法,其特征在于,步骤5)中所述的5‑乙酰氨基‑2‑乙酰戊酸乙酯、对甲氧基苯重氮盐的摩尔比为1:1。