1.一种噻唑并吡啶联三氮唑类化合物,其特征在于,该类化合物的结构式如下:其中,R1、R2与R’具体如下:
2.一种如权利要求1所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)叔丁氧羰基保护的L‑羟基脯氨酸与含取代基苯胺类化合物缩合生成氨化的Boc‑L‑羟基脯氨酸类化合物;
2)氨化的Boc‑L‑羟基脯氨酸类化合物与甲基磺酰氯发生取代反应生成氨化的Boc‑L‑甲基磺酰基脯氨酸类化合物;
3)氮气保护下,将氨化的Boc‑L‑甲基磺酰基脯氨酸类化合物与叠氮化钠经取代反应生成氨化的Boc‑L‑叠氮基脯氨酸类化合物;
4)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下,将5‑乙炔基噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺与氨化的Boc‑L‑叠氮基脯氨酸类化合物缩合后得到Boc保护的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物;
5)用多种含酰基化合物与Boc保护的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物反应,再用三氟乙酸脱去Boc保护基,得到噻唑并吡啶联三氮唑类化合物。
3.根据权利要求2所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,步骤
1)中,叔丁氧羰基保护的L‑羟基脯氨酸通过以下过程制得:L‑羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中,在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯,然后在25~30℃下反应6h,制备得到叔丁氧羰基保护的L‑羟基脯氨酸。
4.根据权利要求2所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,步骤
4)中5‑乙炔基噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺通过以下过程制得:
a)氮气保护下,6‑溴吡啶‑3‑胺与硫氰化钾发生反应制备5‑溴噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺;
b)氮气保护下,5‑溴噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺与三甲基硅基乙炔发生反应制备5‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺;
c)用氢氧化钠的甲醇溶液将5‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺脱去三甲基硅基得到5‑乙炔基噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺。
5.根据权利要求4所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,步骤a)具体过程为:在氮气中,将KSCN溶于醋酸中,冷却至0℃,加入6‑溴吡啶‑3‑胺,然后冷却至‑5℃,滴加含溴的醋酸,滴毕加热到25~30℃,搅拌,得到5‑溴噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺;
步骤b)具体过程为:将5‑溴噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺、碘化铜以及四(三苯基膦)钯加入到反应容器中,然后用橡胶塞密封容器,抽真空并回填氮气,加入三乙胺后再加入三甲基硅基乙炔,加热回流反应,得到5‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺;
步骤c)具体过程为:将5‑((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺溶解在二氯甲烷中,搅拌下加入氢氧化钠的甲醇溶液,然后在25~30℃下反应,得到5‑乙炔基噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺。
6.根据权利要求2所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,步骤
1)具体过程为:将Boc‑L‑羟脯氨酸溶于二氯甲烷中,加入三乙胺,冷却至0℃,滴加含氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液,反应30min~1h后,生成活性中间体;将含取代基苯胺类化合物溶液以0℃滴加到活性中间体中,在25~30℃下搅拌,得到氨化的Boc‑L‑羟基脯氨酸类化合物;
步骤2)具体过程为:氨化的Boc‑L‑羟基脯氨酸类化合物溶于二氯甲烷中,冷却至0℃,加入三乙胺搅拌均匀后滴加甲基磺酰氯,在25~30℃下反应,得到氨化的Boc‑L‑甲基磺酰基脯氨酸类化合物。
7.根据权利要求2所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,含取代基苯胺类化合物为4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺,2,4‑二氯苯胺,4‑溴苯胺或3,4‑二氟苯胺;
步骤3)的具体过程为:氨化的Boc‑L‑甲基磺酰基脯氨酸类化合物溶于DMF中,加入叠氮化钠,在65~70℃的氮气保护下反应,得到氨化的Boc‑L‑叠氮基脯氨酸类化合物;
所述步骤4)的具体过程为:将5‑乙炔基噻唑并[5,4‑b]吡啶‑2‑胺和氨化的Boc‑L‑叠氮基脯氨酸类化合物溶于乙醇和水的混合溶剂中,然后加入抗坏血酸钠和五水合硫酸铜,在
30℃下搅拌,得到Boc保护基保护的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物。
8.根据权利要求2所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法,其特征在于,所述步骤5)的具体过程为:Boc保护基保护的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物溶于无水二氯甲烷中,加入三乙胺,在0℃下搅拌30min,滴加含有酰氯类化合物的二氯甲烷溶液,在25~30℃下反应,得到脱Boc保护基的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物。
9.一种如权利要求1所述的噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物在制备Bcr‑Abl激酶抑制剂中的应用。
10.一种如权利要求1所述的噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。